Antiretrovirale Therapie

Die antiretrovirale Therapie (ART) (auch hochaktive antiretrovirale Therapie, kurz HAART (englisch highly active antiretroviral therapy) oder auch antiretrovirale Kombinationstherapie, kurz cART (englisch combined antiretroviral therapy)) ist die medikamentöse Behandlung bei Menschen mit einer HIV-Infektion.

Das vorrangige Therapieziel ist die vollständige Suppression von HIV, so dass sich das Virus nicht mehr vermehren kann. Infolgedessen soll die Krankheitsprogression verhindert, die Funktion des Immunsystems aufrechterhalten bzw. wiederhergestellt, infektionsbedingte Symptome unterdrückt und die Lebenserwartung sowie -qualität normalisiert werden. Außerdem verhindert sie auch die Übertragung von HIV zwischen serodiskordanten Personen, solange die HIV-positive Person eine nicht nachweisbare Viruslast aufrechterhält. Im Regelfall verhindert eine antiretrovirale Therapie auch die Übertragung einer HIV-Infektion von einer schwangeren Frau auf das ungeborene Kind.

Die ART ist eine Therapiestrategie, die eine lebenslange Einnahme ohne Unterbrechungen erfordert. Eine Abweichung kann das Risiko für Resistenzen erhöhen und damit ein Therapieversagen verursachen. Eine Heilung von HIV, also der vollständigen Eliminierung des replikationsfähigen Virus im Körper, kann durch sie aber nicht erreicht werden.

Indikation

Die unter Federführung der DAIG gemeinsam mit der ÖAG und weiterer medizinischer Fachgesellschaften erarbeitete Deutsch-Österreichische Leitlinien zur antiretroviralen Therapie der HIV-1-Infektion sieht den schnellstmöglichen – binnen weniger Tage und Wochen nach einem positiven HIV-Test – Therapiebeginn, unabhängig von Immunstatus und Plasmaviruslast, vor. Der Therapiebeginn soll nur in Ausnahmefällen verzögert werden. Die Ausnahmen bilden einerseits die akut behandlungsbedürftige opportunistische Infektionen Zerebrale Kryptokokkose und bestimmte Tuberkulose-Konstellationen. Andererseits können asymptomatische HIV-Infizierte Patienten ohne beeinträchtigten Immunstatus und sogenannte Elite Controller, also Personen deren HIV-Infektion asymptomatisch, chronisch, niedrig-virämisch ohne Entwicklung eines Immundefekts abläuft, eine antiretroviralen Therapie verzögert beginnen.

Bis September 2020 empfahl die Deutsch-Österreichische Leitlinien zur antiretroviralen Therapie der HIV-Infektion der AWMF ein abgestuftes Verfahren unter Abwägung des Einzelnutzens und der Risiken und Nebenwirkungen einer antiretroviralen Therapie vor. Die entsprechenden Risiken und Nebenwirkungen müssen aus heutiger Perspektive jedoch als so gering betrachtet werden, dass ein späterer Therapiebeginn regelhaft einen fortschreitenden Immundefekt verursacht und daher mit erhöhten Risiken für Infektionserkrankungen, Tumorerkrankungen, vorzeitige degenerative Erkrankungen und Organschäden sowie mit einer erhöhten Mortalität einhergeht.

Therapie

Wirkmechanismen

Mechanismen vier verschiedener Wirkstoffklassen antiretroviraler Medikamenten gegen HIV

Für eine Antiretrovirale Therapie stehen verschiedene Wirkstoffklassen zur Verfügung welche an unterschiedlichen Punkten der Pathogenese eingreifen. Mit Stand 2022 sind über 30 Präparate aus sechs verschiedenen Wirkstoffklassen zugelassen:

• Nukleosidische bzw. Nukleotidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)
• Nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)
• Protease-Inhibitoren (PIs)
• Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren (INSTIs)
• Entry-Inhibitoren:
  • Attachment-Inhibitoren
  • Korezeptor-Antagonisten
  • Fusions-Inhibitoren
• Kapsid-Inhibitoren

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs)

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) sind Nukleosidanaloga, die den natürlichen Nukleosiden ähneln. Sie werden von der Zelle unverändert aufgenommen, und zu Triphosphatderivate intrazellulär in ihre aktive Form umgewandelt. Ihr Ansatzpunkt ist die Reverse Transkriptase von Retroviren, die das virale RNA-Genom in DNA umschreibt. Sie konkurrieren mit natürlichen Nukleosiden, unterscheiden sich allerdings durch geringe Modifikationen an der Ribose. Allein gemeinsam ist das Fehlen der 3'-Hydroxygruppe, an der normalerweise die Kettenverlängerung stattfindet. Dies führt nach Einbau der Analoga zu einem Kettenabbruch.

NRTIs gehören zu den ältesten HIV-Medikamenten, als erster Vertreter wurde Zidovudin 1987 zugelassen. Sie entfalten eine mitochondrielle Toxizität, die erste Generation verursachte zahlreiche Nebenwirkungen wie Myelotoxizität oder Polyneuropathien. Dies führte auch dazu, dass manche NRTIs wie Didanosin oder Zalcitabin vom Markt genommen wurden. Moderne NRTIs sind nebenwirkungsärmer. Sie werden über die Niere ausgeschieden und wechselwirken nicht mit anderen Medikamenten. Nachteilig wirken sich starke Kreuzresistenzen aus.

Zu den Einzelsubstanzen zählen: Abacavir (ABC), Zidovoudin (AZT), Lamivudin (3TC), Emtricitabin (FTC) und die nukleotidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren Tenofovir-Alafenamid-Fumarat (TAF) bzw. Tenofovir-Disoproxil-Fumarat (TDF).

Nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs)

Nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) sind Arzneistoffe, die die virale Reverse Transkriptase (RT) inhibieren und damit die Vermehrung von Retroviren hemmen. Sie binden direkt und nichtkompetitiv an die RT, was zu einer Änderung des Enzyms führt – die Polymerisation verläuft signifikant langsamer, die Virusreplikation wird gehemmt. Sie müssen im Gegensatz zu den NRTIs intrazellular nicht aktiviert werden. Resistenzen können schnell entstehen, sollte der Bereich, an denen NNRTIs binden, mutieren.

Die ersten NNRTIs kamen in den 1990er Jahren auf dem Markt. Singulär ist ihre Wirkung äußerst begrenzt, sie werden daher immer in Kombination verabreicht. NNRTIs sind ähnlich effektiv wie HIV-Proteaseinhibitoren, führen aber häufiger zu Kreuzresistenzen und zu einem virologischen Versagen. Daher findet man sie nicht mehr als Erstlinientherapie in vielen Leitlinien, vor Therapiebeginn sollte ein Resistenztest gemacht werden. Spätere Generationen wie das 2019 eingeführte Doravirin wiesen dagegen eine hohe Resistenzbarriere auf.

NNRTIs werden durch Cytochrom P450 verstoffwechselt.

Zu den Einzelsubstanzen zählen: Doravirin, Efavirenz, Etravirin, Nevirapin und Rilpivirin.

Protease-Inhibitoren (PIs)

Protease-Inhibitoren (PIs) besetzen die Bindungsstelle des Substrats an der HIV-Protease und verhindern, dass diese ihre Wirkung entfalten kann. Es können nicht mehr die richtigen Virusbausteine produziert werden, der virale Replikationszyklus wird unterbrochen – es entstehen nichtinfektiöse Viruspartikel. Anfang der 1990er Jahre wurden aufgrund Kenntnisse der dreidimensionalen Struktur zielgerichtete PIs entwickelt, sie tragen alle im Substanznamen die Endsilbe „-navir“. Zu ihren Nebenwirkungen zählen Magen-Darm-Beschwerden, sie tragen zur Lipodystrophie und Dyslipidämie bei. Nachteilig sind ferner die hohen Tablettenzahlen. Dafür bilden sich Resistenzen bei PIs der zweiten Generation vergleichsweise seltener aus, insbesondere wenn sie in ihrer Wirkungsweise durch sogenannte „Booster“ bzw. Pharmakoenhancer (auch Pharmakokinetischer Booster) verstärkt werden.

Diese Wirksteigerung erfolgt mittels Ritonavir oder Cobicistat, die Cytochrom P450 hemmen. Dadurch werden PIs langsamer abgebaut, was sich vorteilhaft auf Maximalkonzentration, Talspiegel und Halbwertszeit auswirkt: die Pillenzahl und damit die tägliche Einnahme sinken. Im Substanznamen wird mittels Zusatz von „/r“ bzw. „/c“ die Art der Boosterung gekennzeichnet.

Zu den Einzelsubstanzen zählen: Atazanavir (Boosterung nicht obligat), Darunavir und Lopinavir/r – obsolet bzw. nicht mehr verwendet werden sollten Saquinvavir und Tipranavir.

Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren (INSTIs)

Für die Integration der viralen DNA in die Wirts-DNA des Zellkerns wird eine Integrase benötigt. Diese bindet im Cytoplasma an die virale DNA und bildet den sogenannten Präintegrationskomplex, dieser Vorgang kann durch Pyranodipyrimidine gehemmt werden. Der Präintegrationskomplex wird im zweiten Schritt durch die Integrase prozessiert, wodurch 3'-Hydroxylenden bei der gebundenen DNA geschaffen werden. Hierbei inhibieren Styrylchinolone oder Diketosäuren diesen Prozessierungsschritt. Der vorbereitete Präintegrationskomplex gelangt durch die Kernporen in den Zellkern, es erfolgt der Strangtransfer durch die Integrase – die virale DNA wird gelangt in die menschliche DNA. Schließlich erfolgt die Reparatur der dabei entstandenen Lücken durch wirtseigene Reparaturenzyme, was mittels Methylxanthine gehemmt werden kann.

Zugelassene Integrase-Inhibitoren behindern den Strangtransfer, wodurch die Wirkstoffklasse auch als Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren (INSTIs) bezeichnet wird. Substanzen dieser Klasse enthalten die Endsilbe „-gravir“ im Namen. 2007 wurde Raltegravir als erster INSTI zugelassen.

Über Langzeittoxizitäten sind noch zu wenige Daten verfügbar, INSTIs sind aber kurz- und mittelfristig gut verträglich und wirksam. Dokumentiert sind aber starke Gewichtszunahmen (in Kombination mit TAF) sowie neuropsychiatrische Ereignisse. Die erste Generation von INSTIs weist zudem eine geringe Resistenzschwelle auf.

Zu den Einzelsubstanzen zählen: Bictegravir, Cabotegravir, Dolutegravir, Elvitegravir und Raltegravir.

Entry-Inhibitoren

Eintritt des HI-Virus in die CD4-Wirtszelle in verschiedenen Schritten:
1. Das Oberflächenprotein gp120 bindet an die CD4-Rezeptoren.
2. Konformationsänderung in. gp120 ermöglicht eine nachfolgender Interaktion mit CCR5.
3. Die distalen haarnadelartigen Verbindungen von gp41 (grün) dringen in die Zellmembran ein.
4. Durch die Bindung kommt es zu einer Konformationsänderung im Transmembranprotein gp41 („Schnappfedermechanismus“). Dieser Prozess verschmilzt die virale und zelluläre Membranen miteinander.

Entry-Inhibitoren unterbinden den Eintritt bestimmter Viren in die Wirtszelle. Die Verschmelzung des HI-Virus mit der Zellmembran der T-Zelle erfolgt zunächst durch die Bindung über das Hüllprotein gp120 an den CD4-Rezeptor der Wirtszelle (vgl. Abbildung Schritt 1). Dadurch wird eine Konformationsänderung und damit „Absenkung“ des gebundenen Virus verursacht, wodurch gp120 mit einem Korezeptor, dem CCR5, interagieren kann (vgl. Abbildung Schritt 2). Im weiteren Verlauf kommt es zu einer Fusion des Virus mit der Zellwandmembran (vgl. Abbildung Schritte 3 und 4).

• Attachment-Inhibitoren verhindern Andocken des HIV-Glykoproteins gp120 an den CD4-Rezeptor. Die Wirkstoffklasse ist uneinheitlich, da sowohl der CD4-Rezeptor als auch die Bindungsstelle von gp120 mit unterschiedlichen Substanzen blockiert werden können. Es sind folgende Einzelsubstanzen verfügbar: Fostemsavir (bindet an gp120) und Ibalizumab (bindet am CD4-Rezeptor, wird nur in den USA vertrieben).

• Korezeptorantagonisten verhindern die Interaktion zwischen den Oberflächenrezeptoren der Zelle und dem viralen Hüllprotein, indem sie die Rezeptorenstellen wie CCR5 und CXCR4 blockieren oder hierfür nachteilig verändern. Sie wurden Mitte der 1990er Jahre entdeckt. Die Korezeptorantagonisten richten sich gegen CCR5, da im frühen Infektionsstadium HIV-Varianten auftreten, die diesen Rezeptor nutzen („R5-Viren“). In späteren Stadien treten dann Varianten auf, die über CXCR4 interagieren („X4-Viren“). Vor der Therapie muss geklärt werden, ob der Einsatz von Korezeptorantagonisten im entsprechenden Krankheitsstadium angebracht ist (Tropismus-Test). Mit Stand 2023 ist Maraviroc der einzige CCR5-Antagonist, er wurde 2007 zugelassen.

• Fusions-Inhibitoren hindern HIV daran, in eine CD4-Zelle einzudringen, indem sie eine Verschmelzung der äußeren Membran des Virus mit der Zellmembran blockieren. Enfuvirtid wurde 2003 zugelassen und gilt als Prototyp dieser Substanzklasse; es wird subktuan appliziert. Nachteilig sind aber die rasche Resistenzbildung, die Nebenwirkungen an der Einstichstelle und der durch die aufwendige Produktion hohe Preis.

Kapsid-Inhibitoren

Das HI-Virus enthält ein konisches Kapsid, in dem sich dessen virales Genom und bestimmte virale Enzyme befinden. Nach Eindringen des Virus in die Zelle wird diese Kapsel geöffnet bzw. „enthüllt“, was für den weiteren Replikationszyklus essentiell ist. Ein Angriffspunkt bei der HIV-Therapie bieten sich infolgedessen Substanzen an, die sich auf die Stabilität des Kapsids auswirken.

2022 wurde Lenacapavir (Sunlenca, Gilead Sciences) als erste Substanz in dieser Klasse in den USA, Kanada und Europa für Erwachsene mit einer multiresistenten HIV-1-Infektion zugelassen, bei denen kein anderes supprimierendes, antivirales Regime zusammengestellt werden kann. Es wird subkutan appliziert, wonach sich über 6 Monate ein ausreichend hoher Wirkspiegel ausbildet. Der Hersteller hat sich 2023 entschlossen, Lenecapavir nicht in Deutschland zu vermarkten; angeführt werden Bedenken, einen möglichen Zusatznutzen beim G-BA nicht geltend machen zu können.

Deutsch-Österreichische Leitlinien zur antiretroviralen Therapie der HIV-1-Infektion

Seit September 2020 sieht die AWMF-Leitlinie verschiedene INSTI-, NNRTI- und PI-basierte Ein- und Mehrtablettenregime zur Behandlung von mit HIV-1-infizierten Patienten vor.

Grundsätzlich sollen alle HIV-positive Patienten dauerhaft durch ART behandelt werden. Dies setzt voraus, dass die HIV-Infektion diagnostisch abgesichert ist, die Ausgangsdaten erlauben anschließend die Wahl des passenden Behandlungsregimes. Für die Behandlung muss der Patient ausreichend über Nutzen, Risiken, der Notwendigkeit einer hohen Adhärenz zur Vermeidung von Resistenzen sowie der lebenslangen Medikationseinnahme aufgeklärt und motiviert sein. Die dauerhafte Therapie bedingt zudem gewisse psychosoziale Voraussetzungen, beispielsweise den Versicherungsstatus oder mögliche Unterstützungsangebote.

Die Einleitung der Therapie soll allgemein zeitnah erfolgen, insbesondere bei HIV-positiven Patienten mit erhöhten Risiken (z. B. Akutes Retrovirales Syndrom, Patienten über 50 Jahren oder Schwangere). Ausgenommen sind Patienten mit behandlungsbedürftigen, spezifischen opportunistischen Infektionen (z. B. eine zerebrale Kryptokokkose), die bisher noch nicht mit einer ART behandelt worden sind.

Allgemein dienen bei den Regimen NRTIs als „Rückgrat“ (backbone), bestehen daher also aus mindestens einem, bei therapienaiven Patienten in der Regel zwei NRTIs. Hierbei ist TAF/TDF+FTC (Tenofoviralafenamidfumarat/Tenofovirdisoproxilfumarat + Emtricitabin) führend, gefolgt von ABC+3TC (Abacavir + Lamivudin). Andere Kombinationen sind möglich, aber werden in der Praxis immer seltener eingesetzt. Mittlerweile nicht mehr empfohlen sind Primärtherapien auf Basis von AZT+3TC (schlechte Verträglichkeit, keine einmal tägliche Gabe möglich), AZT+FTC (schlechte Datenbasis), TDF+ABC (Resistenzbildung), FTC+3TC / TDF+TAF / ABC+FTC oder TAF+3TC (Antagonisten). Von Therapien mit d4T, ddI oder ddC wird ausdrücklich abgeraten, diese Substanzen sind mittlerweile vom Markt verschwunden.

Für vorbehandelte Patienten können ferner Dovato und Juluca eingesetzt werden, sie haben jeweils einen oder gar keinen NRTI als Basis.

Zugelassen (Stand 2023) sind folgende Regime:

Eintablettenregime

Mehrtablettenregime

Nebenwirkungen

Die aktuelle Generation von Medikamenten für eine antiretrovirale Therapie haben ein schwaches Nebenwirkungsprofil. Die gängigsten Nebenwirkungen gehören Kopfschmerzen, Durchfall und Übelkeit (jeweils ≥ 1/100 bis < 1/10 behandelte Personen). Regelmäßig klingen diese leichten Nebenwirkungen nach einigen Wochen ab. Sofern es zu einer dauerhaften oder stärkeren Nebenwirkungsreaktion kommt, sollte eine andere Wirkstoffkombination gewählt werden.

Schutz durch Behandlung

Neben dem Wohlergehen des Patienten durch Reduktion von Krankheitssymptomen hat die Antiretrovirale Therapie einen weiteren wesentlichen Vorteil. Sie wirkt präventiv bei der Verbreitung von HIV. Dieser „Schutz durch Behandlung“ (englisch treatment as prevention, kurz TasP) gilt in vielen Gesundheitssystemen als wichtiger Beitrag die Wahrscheinlichkeit der HIV-Weiterverbreitung sowie Krankheit oder Tod durch HIV zu senken.

Durch Beobachtungsstudien an serodiskordanten heterosexuellen Paaren ergaben sich in den 2000ern Hinweise auf einen starken Zusammenhang zwischen der HI-Viruslast einer HIV-positiven Person und dem Risiko der sexuellen Übertragung auf eine HIV-negative Person. Dies führte zu mehreren größer angelegten Studien ob eine antiretrovirale Therapie Übertragungsereignisse zwischen Personen verringert, welche die Kernaussage bestätigte: Trotz einer bestehenden HIV-Infektion besteht bei Therapieerfolg, der vollständigen Unterdrückung der HIV-Replikation, ein vernachlässigbares Risiko einer Übertragung von einer Person an eine andere Person.

Aus den Ergebnissen der Studien wurde unter dem Dach der Prevention Access Campaign der Slogan „Undetectable = Untransmittable“ (deutsch in etwa „nicht nachweisbar = nicht übertragbar“) abgeleitet. Die Aussage wird von der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung, dem Bundesministerium für Soziales, Gesundheit, Pflege und Konsumentenschutz, den Centers for Disease Control and Prevention und UNAIDS geteilt. Die Deutsche AIDS-Hilfe weist darauf hin, dass diese Bedeutung einer antiretroviralen Therapie in der Gesamtbevölkerung noch zu unbekannt sei.

Siehe auch

• HIV-Impfstoff
• APOBEC3 (Elemente des Immunsystems zur Abwehr von Retrovirus-Infektionen)
• Sexualhygiene
• Stiftung Humanitäre Hilfe für durch Blutprodukte HIV-infizierte Personen
• Kompetenznetz HIV/AIDS
• Breakthrough of the Year, 1996 und 2005

Literatur

• S2k-Leitlinie HIV-Infektion, antiretrovirale Therapie der Deutschen AIDS-Gesellschaft e.V. (DAIG). In: AWMF online (Stand 2021)
• S2k-Leitlinie HIV-Therapie in der Schwangerschaft und bei HIV-exponierten Neugeborenen der Deutschen AIDS-Gesellschaft e.V. (DAIG). In: AWMF online (Stand 2020)
• WHO (Hrsg.): Guidelines for managing advanced HIV disease and rapid initiation of antiretroviral therapy. World Health Organization, Genf 2017, ISBN 978-92-4155006-2 (englisch, who.int). 
• Christian Hoffmann, Jürgen K. Rockstroh (Hrsg.): HIV 2022/2023. Medizin Fokus Verlag, Hamburg 2022, ISBN 978-3-941727-28-1 (hivbuch.de [PDF]). 
• Guidelines version 11.1. (PDF) European AIDS Clinical Society (EACS), Oktober 2022, abgerufen am 13. April 2023 (englisch). 
  • Leitlinien Version 10.0. (PDF) European AIDS Clinical Society (EACS), November 2019, abgerufen am 13. April 2023. 
• Kathrin van Bremen, Christoph Boesecke: Blick in die Pipeline: Diese neuen HIV-Medikamente werden entwickelt. In: MMW - Fortschritte der Medizin. Band 164, Nr. 2, 1. Juni 2022, S. 56–62, doi:10.1007/s15006-022-1018-5. 

Weblinks

• HIV (AIDS), RKI, 16. Februar 2023
• EACS Guidelines, European AIDS Clinical Society / EACS
• Persons with HIV: Prevention and Care, Centers for Disease Control and Prevention (CDC)
• HIV-Medikamente, Deutsche Aidshilfe

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