Die Helminthische Therapie (oder Helminthik), eine experimentelle Art der Immuntherapie, ist die Behandlung von Autoimmunerkrankungen und Immunstörungen durch absichtlichen Befall mit einem Helminthen oder mit den Eiern eines Helminthen. Helminthen sind parasitäre Würmer wie Hakenwürmer, Peitschenwürmer und Fadenwürmer, die sich entwickelt haben, um in einem Wirtsorganismus zu leben, auf den sie für Nährstoffe angewiesen sind. Diese Würmer sind Mitglieder von zwei Phyla: Nematoden, die hauptsächlich in der humanen Helminthietherapie verwendet werden, und Flachwürmer (Trematoden).
Die Helminthische Therapie besteht aus der Impfung des Patienten mit spezifischen parasitären Darmnematoden (oder anderen Helminthen). Eine Reihe solcher Organismen werden derzeit auf ihre Verwendung als Behandlung untersucht, darunter Schweinepeitschenwurm-Eier (Trichuris suis ova), der amerikanische Hakenwurm Necator americanus, Peitschenwurm-Eier (Trichuris trichiura ova) und der Rattenbandwurm (Hymenolepis diminuta).
Während die letzten vier Arten als Parasiten angesehen werden können – die ihrem Wirt Nutzen bringen, ohne langfristigen Schaden zu verursachen – gibt es andere Helminthenarten, die therapeutische Wirkungen gezeigt haben, aber auch das Potenzial haben, weniger wünschenswerte oder sogar schädliche Wirkungen zu verursachen und daher nicht die idealen Eigenschaften für eine therapeutische Helminth haben. Dazu gehören der Spulwurm (Ascaris lumbricoides), der Zwergfadenwurm (Strongyloides stercoralis), und der Madenwurm (Enterobius vermicularis).
Aktuelle Forschungen befassen sich mit Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, Zöliakie, Multiple Sklerose und Asthma.
Die Helminthen-Infektion hat sich als eine mögliche Erklärung für die geringe Inzidenz von Autoimmunerkrankungen und Allergien in weniger entwickelten Ländern erwiesen, während reduzierte Infektionsraten mit dem signifikanten und anhaltenden Anstieg der Autoimmunerkrankungen in den Industrieländern in Verbindung gebracht wurden.
Inzidenz von Autoimmunerkrankungen und parasitärem Befall
Während anerkannt wird, dass es bei bestimmten Personen wahrscheinlich eine genetische Disposition für die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen gibt, ist die Rate der Zunahme der Inzidenz von Autoimmunerkrankungen nicht das Ergebnis genetischer Veränderungen beim Menschen; die erhöhte Rate von Autoimmunerkrankungen in der industrialisierten Welt tritt in zu kurzer Zeit auf, um auf diese Weise erklärt zu werden. Es gibt Hinweise darauf, dass einer der Hauptgründe für die Zunahme von Autoimmunerkrankungen in den Industrieländern die signifikante Veränderung der Umweltfaktoren im letzten Jahrhundert ist. Es wird behauptet, dass das Fehlen einer Exposition gegenüber bestimmten Parasiten, Bakterien und Viren eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen in den stärker desinfizierten und industrialisierten westlichen Nationen spielt.
Die mangelnde Exposition gegenüber natürlich vorkommenden Krankheitserregern und Parasiten kann zu einer erhöhten Inzidenz von Autoimmunerkrankungen führen. Korrelationsdaten haben gezeigt, dass die Prävalenz von helminthischen Infektionen südlich des Äquators am größten ist, wo die Raten von Autoimmunerkrankungen wie Multipler Sklerose niedrig sind. Dies steht im Einklang mit der Hygienehypothese, die darauf hindeutet, dass helminthische Infektionen Einzelpersonen vor der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen schützen, anstatt ein Mittel zu sein, der für deren Induktion verantwortlich ist. Eine vollständige Erklärung, wie Umweltfaktoren bei Autoimmunerkrankungen eine Rolle spielen, wurde noch nicht vorgeschlagen. Epidemiologische Studien wie die Metaanalyse durch Leonardi-Bee et al., haben jedoch dazu beigetragen, den Zusammenhang zwischen parasitärem Befall und ihrer schützenden Rolle bei der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen herzustellen.
Hypothesen
Obwohl die Mechanismen der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen nicht vollständig verstanden werden, besteht weitgehend Einigkeit darüber, dass die Mehrheit der Autoimmunerkrankungen durch unangemessene immunologische Reaktionen durch harmlose Antigene verursacht wird; diese werden im Allgemeinen als Hygienehypothese bezeichnet, existieren aber in mehreren Varianten.
Eine Version schlägt vor, dass die Dysfunktion durch einen Zweig des Immunsystems angetrieben wird, der als T-Helferzellen (Th oder TH) bekannt ist. Es gibt zwei weitere Verfeinerungen der Hygienehypothese: Die „Old Friends“-Hypothese und die „Mikrobiom-Erschöpfung“-Hypothese.
TH1 / TH2-Reaktionsregelung
Extrazelluläre Antigene lösen in erster Linie die TH2-Antwort aus, wie bei Allergien beobachtet, während intrazelluläre Antigene eine TH1-Antwort auslösen. Die Zellen können basierend auf den charakteristischen Zytokinen, die sie sezernieren, in Subtypen unterteilt werden. TH2-Immunantworten führen zur Freisetzung von Zytokinen, die mit einer Entzündungsreduktion verbunden sind, wie Interleukin 4, Interleukin 5 und Interleukin-10.
Es wird angenommen, dass diese Zytokine die Symptome vieler Autoimmunerkrankungen reduzieren. Umgekehrt sind TH1-Immunantworten durch die Zytokine Interferon-γ (IFNγ) und Tumornekrosefaktor Alpha (TNFα) gekennzeichnet, von denen angenommen wird, dass sie beide die Entzündung erhöhen und das Fortschreiten von Autoimmunerkrankungen und deren Symptome verschlimmern. Der Antagonismus zwischen diesen beiden Arten von Immunantworten ist ein zentrales Thema eines Vorschlags für die biologische Grundlage der Hygienehypothese, der darauf hindeutet, dass es eine regulatorische Maßnahme zwischen den beiden Arten von Reaktionen gibt.
Die Beobachtung, dass Allergien und Autoimmunreaktionen in den Industrieländern mit ähnlicher Geschwindigkeit zunehmen, scheint diese Erklärung der Hygienehypothese zu untergraben.
Gelernte angemessene Immunantwort
Die Hygienehypothese schlägt vor, dass eine angemessene Immunantwort teilweise durch die Exposition gegenüber Mikroorganismen und Parasiten erlernt und teilweise durch ihre Anwesenheit reguliert wird. In den Industrieländern sind Menschen etwas niedrigeren Mengen dieser Organismen ausgesetzt, was möglicherweise zu einem unausgewogenen Immunsystem führt.
Die Entwicklung von Impfstoffen, hygienischen Praktiken und eine wirksame medizinische Versorgung haben die Prävalenz und Auswirkungen vieler parasitärer Organismen sowie bakterieller und viraler Infektionen verringert oder beseitigt. Dies war von offensichtlichem Nutzen bei der wirksamen Ausrottung vieler Krankheiten, die den Menschen geplagt haben. Während jedoch viele schwere Krankheiten ausgerottet wurden, wurde auch die Exposition des Menschen gegenüber gutartigen und scheinbar nützlichen Parasiten entsprechend reduziert.
Der zentrale Schub der Hypothese ist daher, dass die korrekte Entwicklung regulatorischer T-Zellen bei Individuen von der Exposition gegenüber Organismen wie Laktobazillen, verschiedenen Mykobakterien und Helminthen abhängen kann. Mangelnde Exposition gegenüber ausreichend gutartigen Antigenen, insbesondere in der Kindheit, wird manchmal als Ursache für die Zunahme von Autoimmunerkrankungen und -krankheiten vorgeschlagen, für die chronische Entzündungen ein wichtiger Bestandteil in der industrialisierten Welt sind.
Old Friends Hypothese
Die Old Friends-Hypothese ändert die Hygienehypothese, indem sie vorschlägt, dass regulatorische T-Zellen nur dann voll wirksam werden können, wenn sie durch die Exposition gegenüber Mikroorganismen und Parasiten stimuliert werden, die eine geringe Pathogenität aufweisen und im Laufe unserer Evolutionsgeschichte universell mit dem Menschen koexistiert haben. Diese Hypothese wurde kürzlich durch eine Studie, die die Auswirkungen von infektiösen Organismen und insbesondere Helminthen auf Gene zeigt, die für die Produktion verschiedener Zytokine verantwortlich sind, von denen einige an der Regulierung von Entzündungen beteiligt sind, insbesondere solche, die mit der Entwicklung von Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Zöliakie verbunden.
Mikrobiom-Erschöpfung-Hypothese
Die Hypothese der Mikrobiomerschöpfung besagt, dass das Fehlen einer ganzen Klasse von Organismen aus der menschlichen inneren Ökologie eine tiefe evolutionäre Diskrepanz ist, die das Immunsystem destabilisiert und zu Krankheiten führt: Das Mikrobiom ist „abgeschöpft“. Der Weg zur Korrektur der Dysregulation besteht darin, Schlüsselarten bei gesunden Individuen vor der Entwicklung menschlicher Krankheiten des modernen Lebens zu „rekonstituieren“ oder aufzufüllen.
Als Keystone-Organismen sind Helminthen von zentraler Bedeutung für die Korrektur der Immundysregulation, und ihre Auffüllung kann Krankheiten verhindern. Die Hypothese des Biommangels weicht von einem Arzneimittelmodellansatz ab, der nach wie vor der aktuelle Schwerpunkt der Helminththerapie ist, wie zahlreiche klinische Studien belegen, die derzeit für bestehende Krankheitszustände im Gange sind.
Vorgeschlagener Aktionsmechanismus
Experimentelle Daten stützen die Hypothese, dass klinisch induzierte helminthische Infektionen die Fähigkeit haben, Immunantworten zu lindern oder zu mildern. Es wird angenommen, dass die meisten Autoimmunerkrankungen hyperaktive TH1- oder TH17-Immunantworten beinhalten, die durch die Förderung einer TH2-Antwort durch Helminthen herunterreguliert werden. Helminthen sezernieren immunregulatorische Moleküle, die die Induktion regulatorischer T-Zellen fördern und gleichzeitig die Funktion von Antigen präsentierenden Zellen und anderen T-Zellen hemmen. Als solche versucht die helminthische Therapie, die Homöostase wiederherzustellen, indem sie eine hyperaktive TH1-entzündungsfördernde Reaktion auf eine TH2-Antwort mit reduzierter Entzündung verlagert.
Studien am Menschen und an Tieren haben Beweise für eine verringerte TH1- und TH17-Immunantwort mit einer Verschiebung zur TH2-Zytokinproduktion erbracht, was zu signifikant verringerten Interleukin-12- und IFNy-Spiegeln mit gleichzeitigem Anstieg der regulatorischen T-Zellen, Interleukin 4, Interleukin 5 und Interleukin 10 der Probanden führte. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass die Helminthentherapie nicht nur durch Prävention Schutz vor Autoimmunerkrankungen bieten kann, da Helminthen vorhanden sein können, bevor sich eine Autoimmunerkrankung entwickelt, sondern auch nachdem Autoimmunreaktionen eingeleitet wurden. Darüber hinaus töten Reaktionen von Typ-2-T-Helferzellen selten die parasitären Würmer. Vielmehr begrenzt die TH2-Reaktion die Infektion, indem sie die Lebensfähigkeit und Fortpflanzungsfähigkeit des Parasiten reduziert.
Angesichts der Down-Regulierung der TH1- und TH17-Immunantworten mit helminthischer Therapie können Immunantworten auf andere Krankheitserreger und Allergene unterdrückt werden. Folglich können unüberwachte und unkontrollierte helminthische Infektionen mit einer unterdrückten Immunität gegen die Viren und Bakterien in Verbindung gebracht werden, die normalerweise TH1- und TH17-Immunantworten auslösen, die zum Schutz vor ihnen erforderlich sind und zu Krankheiten oder Krankheiten führen.
Forschung
Beweise zur Unterstützung der Idee, dass helminthische Infektionen die Schwere von Autoimmunerkrankungen reduzieren, stammen in erster Linie aus Tiermodellen. Studien, die an Mäusen und Rattenmodellen von Kolitis, Multipler Sklerose, Typ-1-Diabetes und Asthma durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass Helminthen infizierte Personen Schutz vor der Krankheit zeigen. Die ersten klinischen Studien zur helminthischen Therapie beim Menschen begannen vor etwa 10–15 Jahren mit der Anwendung von Trichirus suis. Während Helminthen oft als homogene Gruppe angesehen werden, bestehen erhebliche Unterschiede zwischen den Arten und die in der klinischen Forschung verwendeten Arten variieren zwischen menschlichen und tierischen Studien. Daher ist bei der Interpretation der Ergebnisse von Tiermodellen Vorsicht geboten.
Die Helminthische Therapie wird derzeit zur Behandlung mehrerer (nicht-viraler) Autoimmunerkrankungen beim Menschen untersucht, darunter Zöliakie, Morbus Crohn, Multiple Sklerose, Colitis ulcerosa und Atherosklerose. Es ist derzeit nicht bekannt, welche klinische Dosis oder Helminthenart die effektivste Behandlungsmethode ist. Hakenwürmer wurden mit einem reduzierten Risiko für die Entwicklung von Asthma in Verbindung gebracht, während Ascaris lumbricoides (Spulwurminfektion) mit einem erhöhten Asthmarisiko verbunden war. In ähnlicher Weise wurde festgestellt, dass Hymenolepis nana, Trichuris trichiura, Ascaris lumbricoides, Strongyloides stercoralis, Enterobius vermicularis und Trichuris suis ova die Anzahl der Symptomexazerbationen senken, die Anzahl der Symptomrückfälle reduzieren und die Anzahl der neuen oder sich vergrößernden Hirnläsionen bei Patienten mit Multipler Sklerose in Dosen von 1.180 bis 9.340 Eiern pro Gramm.Ascaris lumbricoides, Strongyloides stercoralis und Enterobius vermicularis gelten jedoch nicht als geeignet für die therapeutische Anwendung beim Menschen, da sie die Kriterien für eine therapeutische Helminth nicht erfüllen.
Trichuris suis ova wurde in den meisten Fällen zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen eingesetzt, da es beim Menschen als nicht pathogen angesehen wird und daher als sicher gilt. Die Verwendung von Trichuris suis ova wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration als Prüfpräparat gewährt. Es beginnt, wenn die Eier aufgenommen werden. Die Würmer besiedeln dann das Cecum und den Dickdarm des menschlichen Darms für kurze Zeit. Die positive Wirkung ist vorübergehend, da die Würmer nur wenige Wochen leben. Aufgrund dieser kurzen Lebensdauer müssen Behandlungen in Abständen wiederholt werden. Trichirus suis beseitigt alle umfassenderen Probleme der öffentlichen Gesundheit aufgrund von Artenspezifität und Mangel an chronischen Infektionen.
Der Hakenwurm Necator americanus hat von der Medicines and Healthcare Regulatory Authority in Großbritannien eine IMP-Lizenz erhalten.Necator americanus Larven werden perkutan verabreicht und wandern durch das Gefäßsystem und die Lunge in den Dünndarm. Sie ernähren sich vom Blut der Schleimhaut. Dieser Hakenwurm ist wahrscheinlich relativ sicher, obwohl er vorübergehende gastrointestinale Nebenwirkungen verursachen kann, insbesondere nach der ersten Impfung oder mit erhöhten Dosen. Hohe Dosen können auch Anämie verursachen.
Die allgemeinen idealen Eigenschaften für eine therapeutische Helminth lauten wie folgt:
- Geringes oder kein pathogenes Potenzial
- Multipliziert sich nicht im Wirt
- Kann nicht direkt auf enge Kontakte verteilt werden
- Erzeugt eine selbstbegrenzte Kolonisierung beim Menschen
- Produziert eine asymptomatische Kolonisation beim Menschen
- Ändert nicht das Verhalten bei Patienten mit depressiver Immunität
- Wird nicht von den am häufigsten verwendeten Medikamenten beeinflusst
- Kann mit einem Antihelminthikum ausgerottet werden
- Kann frei von anderen potenziellen Krankheitserregern isoliert werden
- Kann isoliert oder in großen Stückzahlen produziert werden
- Kann für Transport und Lagerung stabil gemacht werden
- Einfach zu verwalten
Mögliche Nebenwirkungen
Helminthen sind äußerst erfolgreiche Parasiten, die in der Lage sind, lang anhaltende Infektionen innerhalb eines Wirts zu etablieren. Während dieser Zeit konkurrieren Helminthen mit den Zellen des Wirtsorganismus um Nährstoffressourcen und besitzen somit das Potenzial, Schaden anzurichten. Die Anzahl der Organismen, die von Personen aufgenommen werden, die sich einer Helminthik-Therapie unterziehen, ist jedoch sehr gering und Nebenwirkungen treten in der Regel nur in den ersten drei Monaten der Infektion auf. Langfristig ist die überwiegende Mehrheit der klinisch infizierten Personen asymptomatisch, ohne signifikanten Nährstoffverlust. Tatsächlich kann die Nährstoffaufnahme bei einigen Probanden, die eine kleine Anzahl von Helminthen beherbergen, verbessert werden. Sollten die Nebenwirkungen der Helminthik-Therapie unüberschaubar werden, können sie durch die Verwendung von antihelminthischen Medikamenten gelindert werden. Die häufigsten klinischen Symptome, die während einer Helminthik-Therapie auftreten können, können sein:
- Müdigkeit
- Magen-Darm-Beschwerden
- Anämie
- Fieber
- Bauchschmerz
- Gewichtsverlust
- Magersucht
- Durchfall
- Allgemeines Unwohlsein
Siehe auch
Literatur
- Moises Velasquez-Manoff: An epidemic of absence : a new way of understanding allergies and autoimmune diseases. 1st Scribner paperback ed Auflage. Scribner, New York, NY 2013, ISBN 978-1-4391-9939-8.
- Rob R. Dunn: The wild life of our bodies : predators, parasites, and partners that shape who we are today. 1st ed Auflage. Harper, New York, NY 2011, ISBN 978-0-06-180648-3.
- Jamie Lorimer: The probiotic planet : using life to manage life. Minneapolis 2020, ISBN 978-1-4529-6342-6.