Allgemeines

Muscimol wurde in der ersten Hälfte der 1960er-Jahre von mehreren Forschergruppen unabhängig voneinander im Zuge analytischer Arbeiten über die Inhaltsstoffe der Amanita-Pilze entdeckt und isoliert. Seine Molekularstruktur wurde alsbald aufgeklärt und durch Synthese bestätigt.

Bildung

Ibotensäure ist der im Fliegenpilz, Pantherpilz und Königsfliegenpilz enthaltene Ausgangsstoff, aus dem sich Muscimol durch Decarboxylierung unter bestimmten Bedingungen bildet, z. B. bei längerer Lagerung des Pilzes oder Trocknung bei etwa 60 °C. Es ist besser verträglich als sein Ausgangsstoff und seine halluzinogenen Wirkungen sind deutlich stärker.

Wirkung

Etwa zwei Stunden nach Einnahme kommt es bei Überdosierung zu Steigerung der Salivation, Ataxie, Psychosen und schließlich zum Kreislaufversagen. Weil die in Pilzen enthaltene Menge an Muscimol stark variiert, ist nicht vorauszuberechnen, ob ein Pilzgericht eine letale Dosis enthält. Todesfälle sind selten und betreffen vorwiegend Kleinkinder, ältere Personen und chronisch Kranke.

Analytik

Die sichere qualitative und quantitative Bestimmung von Muscimol kann nach adäquater Probenvorbereitung durch Kopplung der HPLC mit der Gaschromatographie und Massenspektrometrie erfolgen.

Pharmakologie

Strukturüberlagerung – GABA in überwiegend gestreckter Konformation abgebildet

Muscimol ist ein Strukturanalogon der Gamma-Aminobuttersäure (GABA) und als solches ein hochaffiner, kompetitiver, orthosterischer Agonist (d. h. Ligand an der GABA-Bindungsstelle) an GABA_A- und Partialagonist an GABA_A-Rho-Rezeptoren. An der Vielzahl von GABA_A-Rezeptortypen wirkt Muscimol, entgegen der ursprünglichen Erwartung, nicht als unterschiedsloser Universalagonist. An extrasynaptischen GABA_A-Rezeptoren zeigt es mit einer auf GABA bezogenen maximalen Wirkstärke von 120 bis 140 % eine superagonistische Eigenschaft, welche erklärt wird mit der geringeren Neigung des Muscimols, die Desensibilisierung dieser Rezeptoren auszulösen. Mit geringer Affinität werden G-Protein-gekoppelte GABA_B-Rezeptoren aktiviert. Muscimol ist kein Substrat der GABA-Transaminase. Im Ergebnis aktiviert Muscimol das inhibitorische (zentral dämpfende) System des Gehirns.

In der extrazellulär gelegenen Bindungskavität zwischen den Untereinheiten α1⁻ und β2⁺ des GABA_A-Ionenkanals wird Muscimol über Salzbrücken und Wasserstoffbrückenbindungen gebunden, und zwar über die Aminosäurereste Arg66, Thr129, Thr202 einerseits und Glu155 andererseits, wobei zusätzlich eine konzertierte Bindung über ein Wassermolekül mit den Rückgrat-Carbonylgruppen von Ser156 und Tyr157 möglich ist. Kation–Pi-Wechselwirkungen ergeben sich über die ionisierte Aminfunktion des Liganden mit den rezeptorseitigen Aromaten Tyr205 und Phe200.

Bei Sondierungen der Struktur-Wirkungsbeziehungen an GABA_A-Rezeptoren zeigte sich unter den strukturell enger verwandten Derivaten bislang nur (S)-4,5-Dihydromuscimol als etwas höher affin.

Weiterhin führt Muscimol zu einem Anstieg der Konzentration an Serotonin im synaptischen Spalt der Nervenzellen des zentralen Nervensystems.

Chemie

Für die präparative Synthese existieren verschiedene Zugänge. Möglich ist sie ausgehend von γ-Chloracetoacetat, das erhalten werden kann durch Chlorierung von Acetessigester bzw. Diketen. Die Ketofunktion des γ-Chloracetoacetats wird mit Orthoformiat zum Ketal geschützt. Mit Hydroxylamin wird der Ester unter schonenden Bedingungen zur Hydroxamsäure umfunktionalisiert. Mit chlorwasserstoffgesättigter Essigsäure wird das Ketal entschützt und in situ der Ringschluss zum 3-Hydroxy-5-chlormethyl-isoxazol vollzogen. Dieses Zwischenprodukt wird durch Kochen in ammoniakalischer Lösung unter Austausch des Chlor-Nukleofugs aminiert und so schließlich das Titelprodukt erhalten.

Weblinks

Muscimol. In: Erowid. (englisch)