Sibutramin

Strukturformel
(R)-Form (oben) und (S)-Form (unten), 1:1-Stereoisomerengemisch
Allgemeines
Freiname	Sibutramin
Andere Namen	(RS)-1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-N,N-dimethylisopentylamin (±)-1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-N,N-dimethylisopentylamin
Summenformel	C17H26ClN
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 106650-56-0 (racemische Base) 84485-00-7 (racemisches Hydrochlorid) 125494-59-9 (racemisches Hydrochlorid Monohydrat) 154752-44-0 [(+)-Base] 154752-45-1 [(+)-Hydrochlorid] 153341-22-1 [(−)-Base] 153341-23-2 [(−)-Hydrochlorid] EG-Nummer (Listennummer) 600-761-4 ECHA-InfoCard 100.130.097 PubChem 5210 ChemSpider 5021 DrugBank DB01105 Wikidata Q424151
Arzneistoffangaben
ATC-Code	A08AA10
Wirkstoffklasse	Anorektika
Eigenschaften
Molare Masse	279,85 g·mol−1 (Base) 316,32 g·mol−1 (Hydrochlorid)
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	193,6 °C (racemisches Hydrochlorid)
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Hydrochlorid keine GHS-Piktogramme H- und P-Sätze H: keine H-Sätze P: keine P-Sätze
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Sibutramin ist ein Arzneistoff, der als Appetitzügler (Anorektikum) zur Reduktion von starkem Übergewicht (Adipositas) verwendet wird. Der Hersteller des Originalpräparats war die deutsche Firma Knoll AG, die mittlerweile zum Pharmakonzern Abbott Laboratories in den USA gehört. Die Wirkung kommt über die indirekte Stimulierung des sympathischen Nervensystems zustande. Aufgrund starker Nebenwirkungen wurden Sibutramin-haltige Arzneimittel in allen Industrieländern mittlerweile vom Markt genommen.

Chemie

Sibutramin ist ein Amphetamin-Derivat. Als Arzneistoff eingesetzt wird das Hydrochlorid-Monohydrat des Sibutramins.

Synthese

Die freie Base des Sibutramin kann in einer vierstufigen Synthese hergestellt werden. Im ersten Reaktionsschritt wird ausgehend von (4-Chlorphenyl)-acetonitril durch Umsetzung mit 1,3-Dibrompropan mittels Natriumhydrid die Cyclobutanstruktur aufgebaut. Durch Addition von 2-Methylpropylmagnesiumbromid an die Nitrilfunktion entsteht im zweiten Schritt eine Azomethinstruktur, die durch Reduktion mit Natriumborhydrid zunächst in ein primäres Amin überführt wird. Die N-Alkylierung erfolgt im vierten Reaktionsschritt mittels Formaldehyd und Ameisensäure. Die Synthesesequenz ergibt racemische Sibutramin-Base. Bei der Fällung mit Salzsäure entsteht das Hydrochlorid-Monohydrat.

Stereoisomerie

Sibutramin besitzt ein stereogenes Zentrum. Es gibt also zwei Enantiomere, die (S)-Form und (R)-Form. Arzneilich wird das Racemat (1:1-Mischung der Enantiomeren) eingesetzt, wenngleich aus grundsätzlichen Überlegungen die Verwendung des besser bzw. nebenwirkungsärmer wirksamen Enantiomers zu bevorzugen wäre.

Pharmakologie

Wirkmechanismus

Sibutramin ist ein indirektes Sympathomimetikum und kann oral verabreicht werden. Es hemmt die Wiederaufnahme der Neurotransmitter Noradrenalin und Serotonin in die Nervenzelle, wodurch deren Konzentration im synaptischen Spalt ansteigt, was wiederum die Erregung von Adrenozeptoren verstärkt und somit eine Appetitminderung zur Folge hat.

Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen von Sibutramin sind erheblich und auch der Grund, warum die Anwendung des Wirkstoffs stark eingeschränkt ist. Sie umfassen zahlreiche Beschwerden von Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Übelkeit und Erbrechen bis hin zu Taubheitsgefühlen, Bluthochdruck und Herzrhythmusstörungen.

Die Einnahme von Sibutramin ist kontraindiziert bei Schilddrüsenüberfunktion, Angina Pectoris, Schlafstörungen, Bluthochdruck, Epilepsie, Herzrhythmusstörungen und Störungen der Leber- und Nierenfunktion oder bei paralleler Einnahme von Antidepressiva und Neuroleptika.

Nach Studien birgt Sibutramin vor allem für Herz-Kreislauf-Patienten ein deutlich erhöhtes Herzinfarkt-Risiko, eine US-Studie listet 34 Todesfälle durch den Arzneistoff auf.

Eine 3-jährige Studie mit Patienten, bei denen gleichzeitig eine Adipositas sowie eine koronare Herzkrankheit vorlagen konnte eine Gewichtsreduktion von rund 3 Kilogramm im Schnitt erzielt werden. Die Studie belegte keinen Überlebensvorteil durch Sibutramin sowie ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse.

Nutzen-Risiko-Bewertung und Auswirkung auf die Vermarktung

In Italien wurden Sibutramin-haltige Arzneimittel schon im Jahr 2002 auf Grund von zwei Todesfällen vom Markt genommen. Um die Herz und Kreislauf betreffende Sicherheit und den potentiellen Nutzen einer Langzeiteinnahme zu untersuchen, wurde unter dem Namen Sibutramin Cardiovascular OUTcomes Trial (SCOUT) eine Studie in 16 Ländern mit annähernd 10.000 Probanden durchgeführt, die bis zu sechs Jahren Sibutramin einnahmen. Aufgrund des Studienergebnisses bewertete der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittelagentur im Januar 2010 das Nutzen-Risiko-Verhältnis negativ und empfahl umgehend, das Ruhen der Zulassung für Sibutramin-haltige Arzneimittel anzuordnen. Der Hersteller des Originalpräparates hat daraufhin die Vermarktung in der EU ausgesetzt. In Deutschland kam die Sistierung sofort zum Tragen, da ausschließlich Arzneimittel des Originalherstellers im Markt waren. Bereits zuvor waren in Deutschland Sibutramin-haltige Arzneimittel nur in stark begrenzten Dosierungen als Arzneimittel zugelassen. In Polen wurde im März 2010 eine Sistierung der Zulassungen aller Präparate behördlich angeordnet, ebenso in der Schweiz.

Aufgrund des in der SCOUT-Studie festgestellten ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses nahm Abbott, in Abstimmung mit der FDA, im Oktober 2010 auch in den USA das Medikament vom Markt.

Handelsnamen

Monopräparate:
Reductil, Reduxade, Zelium (D, A, CH; außer Handel), Meridia (USA, außer Handel), LiDa (China)

Verbotener Handel und Gebrauch

Zur Reduktion des Körpergewichts, zur Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit sowie zur Wirkungssteigerung von Kaffee werden Sibutramin-haltige Produkte illegal in den Handel gebracht.

Während im Jahr 2005 in Deutschland noch 125.000 illegal eingeführte Kapseln des chinesischen Medikaments „LiDa“ beschlagnahmt wurden, überschritt diese Zahl im Jahr 2006 die Millionenmarke. Zollbehörden vernichteten 2011 50.000 am Flughafen Frankfurt Main sichergestellte, in China hergestellte Sibutramin-haltige Schlankheitspillen.

Das Hessische Verbraucherschutzministerium warnte am 2. Dezember 2011 vor dem Verzehr bestimmter Chargen des auch im Internet angebotenen Kaffees „Slimming Coffee Leisure 18“. Zwei Chargen des Instantkaffees der Marke „Vitaccino“, in der Sibutramin nachweisbar war, wurden 2010 vom Markt genommen, vor dem Konsum dieses Produkts wurde 2013 gewarnt, der Zoll hatte zuvor wegen desselben Inhaltsstoffes Lieferungen online bestellter Ware sichergestellt.

2006 wurde Sibutramin von der Welt-Anti-Doping-Agentur (WADA) als verbotener Wirkstoff namentlich in die Gruppe S6, Stimulanzien, aufgenommen.

Weblinks

• Einträge im NIH-Studienregister

Dieser Artikel behandelt ein Gesundheitsthema. Er dient nicht der Selbstdiagnose und ersetzt nicht eine Diagnose durch einen Arzt. Bitte hierzu den Hinweis zu Gesundheitsthemen beachten!