| Strukturformel | ||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ||||||||||||||||
| Allgemeines | ||||||||||||||||
| Freiname | Vosoritid | |||||||||||||||
| Andere Namen |
|
|||||||||||||||
| Summenformel | C176H290N56O51S3 | |||||||||||||||
| Externe Identifikatoren/Datenbanken | ||||||||||||||||
| ||||||||||||||||
| Arzneistoffangaben | ||||||||||||||||
| ATC-Code | ||||||||||||||||
| Eigenschaften | ||||||||||||||||
| Molare Masse | 4,1 kD | |||||||||||||||
| Sicherheitshinweise | ||||||||||||||||
| ||||||||||||||||
| Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen. | ||||||||||||||||
Vosoritid ist ein Peptid aus 39 Aminosäuren, das als Arzneistoff zur Behandlung des angeborenen Kleinwuchses (Achondroplasie) verwendet wird. Unter dem Namen Voxzogo (BioMarin) wurde es im August 2021 in der EU, im November 2021 in den USA zugelassen.
Vosoritid ist eine modifizierte Version des natürlich vorkommenden natriuretischen Peptids vom C-Typ (CNP). Es wird subkutan verabreicht.
Eigenschaften
Vosoritid ist ein verkürztes, modifiziertes Analogon des nativen menschlichen natriuretischen Peptids vom C-Typ (CNP). Es wird rekombinant mit Kulturen gentechnisch veränderter Escherichia coli (E. coli) hergestellt. Das aus 39 Aminosäuren bestehende Peptid enthält die 37 carboxyterminalen Aminosäuren der humanen CNP53-Sequenz plus zwei zusätzliche Aminosäuren (Pro-Gly) am Amino-Terminus.
Die Aminosäurensequenz ist:
PGQEHPNARK YKGANKKGLS KGCFGLKLDR IGSMSGLGC
Zwei Cysteinreste in den Positionen 23 und 39 (unterstrichen) bilden eine Disulfidbrücke, wodurch ein zyklisches Peptid entsteht. Die zusätzlichen Aminosäuren (grün) führen zu einer Beständigkeit gegenüber dem Abbau durch die neutrale Endopeptidase (NEP) und in der Folge zu einer im Vergleich zum endogenen CNP rund zehnfach längeren Halbwertszeit.
Pharmakologische Wirkung
Hintergrund
A: Der konstitutiv aktivierte FGFR3 beeinträchtigt (rote Pfeile) die Proliferation und Differenzierung der Chondrozyten sowie die Synthese der Knochenmatrix.
B: Vosoritid hemmt durch Bindung an den natriuretischen Peptidrezeptor B (NPR-B) die nachgeschaltete FGFR3-Signalübertragung auf der Ebene der RAF-1-Serin/Threonin-Proteinkinase und induziert (grüne Pfeile) die Proliferation und Differenzierung von Chondrozyten.
Ein wesentlicher Prozess bei der fetalen Knochenbildung und dem Längenwachstum der langen Knochen ist die von Knorpelgewebe ausgehende endochondrale Knochengewebsbildung (Ossifikation, Verknöcherung). Sie erfolgt in der Umbauzone (Wachstumsfuge, Epiphysenfuge) zwischen den Knochenenden (Epiphysen) und dem Knochenschaft (Diaphyse) und dauert bis zum Abschluss des Längenwachstums (16.–23. Lebensjahr) an.
Die Achondroplasie entsteht durch die Beeinträchtigung der endochondralen Ossifikation aufgrund einer gain-of-function-Mutation im Gen für den Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 3 (FGFR3). FGFR3 ist eine Rezeptor-Tyrosinkinase, die an verschiedene Fibroblasten-Wachstumsfaktoren bindet und im Zuge der ausgelösten Signalkaskade die Proliferation und Differenzierung von Knorpelzellen (Chondrozyten) hemmt. Durch die Mutation wird FGFR3 übermäßig aktiv.
Wirkungsmechanismus
Vosoritid bindet – wie sein natürliches Vorbild CNP – an den Rezeptor B für natriuretische Peptide (NPR-B) und hemmt die extrazellulären signalregulierten Kinasen 1 und 2 im MAP-Kinase-Signalweg (MAPK) auf der Ebene des Serin/Threonin-Kinase rapidly-accelerated-fibrosarcoma (RAF-1). Der nachgeschaltete FGFR3-Signalweg wird unterdrückt und infolgedessen die Proliferation und Differenzierung der Chondrozyten gefördert. Es kommt zu einer Zunahme des Längenwachstums.
Die Plasmahalbwertszeit liegt im Mittel bei 27,9 Minuten und ist länger als die des natürlichen CNPs.
Therapeutische Verwendung
In der EU umfasst das zugelassene Anwendungsgebiet die Behandlung von Achondroplasie bei Patienten ab 2 Jahren, bei denen die Epiphysen noch nicht geschlossen sind. Die Diagnose Achondroplasie sollte durch entsprechende Gentests bestätigt werden.
In den USA wurde Vosoritid im November 2021 zur Förderung des Längenwachstums bei Kindern ab 5 Jahren mit Achondroplasie und mit noch offenen Epiphysen zugelassen.
Als häufigste Nebenwirkungen bei Vosoritid wurden Reaktionen an der Injektionsstelle, Erbrechen und ein verminderter Blutdruck (Hypotonie) beobachtet.
Handelsnamen
Voxzogo (EU, USA)
Weblinks
- Voxzogo auf der Website der europäischen Arzneimittelagentur
