Adagrasib

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Adagrasib
Andere Namen	MRTX-849 (2S)-4-[7-(8-Chlor-1-naphthyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-[[(2''S'')-1-methyl-2-pyrrolidinyl]methoxy]pyrido[3,4-''d'']pyrimidin-4-yl]-1-(2-fluor-1-oxo-2-propen-1-yl)-2-piperazinacetonitril (IUPAC)
Summenformel	C32H35ClFN7O2
Kurzbeschreibung	weißer Feststoff
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 2326521-71-3 EG-Nummer (Listennummer) 870-640-0 ECHA-InfoCard 100.329.928 PubChem 138611145 ChemSpider 81409342 DrugBank DB15568 Wikidata Q105816120
Arzneistoffangaben
ATC-Code	L01XX77
Eigenschaften
Molare Masse	604,12 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	91,0–117,5 °C
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung Achtung H- und P-Sätze H: 302​‐​315​‐​319​‐​335 P: 261​‐​264​‐​270​‐​271​‐​280​‐​301+310​‐​302+352​‐​304+340​‐​305+351+338​‐​312​‐​321​‐​330​‐​332+313​‐​337+313​‐​362+364​‐​403+233​‐​405​‐​501
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Adagrasib (Handelsname:Krazati, Hersteller: Mirati Therapeutics) ist ein Arzneistoff der KRAS-Inhibitoren, der gegen Tumoren mit Mutationen im KRas-Gen eingesetzt wird. In den USA ist er seit Dezember 2022 zur Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkrebses (NSCLC) als Krazati zugelassen. Im Mai 2022 wurde außerdem die Zulassung bei der EMA beantragt.

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete

Adagrasib kann bei Patienten, bei denen ein fortgeschrittenes oder metastasierendes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom vorliegt und die mindestens eine vorherige systemische Behandlung dagegen erfahren haben, eingesetzt werden.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Die Gabe von starken CYP3A4-Induktoren kann zu einer verringerten Effektivität von Adagrasib führen.

Die Gabe von starken CYP3A4-Hemmern kann zu ungewünscht hohen Konzentrationen von Adagrasib führen, weshalb auf eine Gabe der Hemmer verzichtet werden sollte, bis eine stabile Konzentration von Adagrasib erreicht ist.

Unerwünschte Wirkungen

Zu den Nebenwirkungen gehören gastrointestinale Symptome wie gastrointestinale Blutungen, gastrointestinale Obstruktionen, Darmverschluss oder Stenose. Es kann außerdem zu einer Verlängerung des QT-Intervalls kommen. Außerdem besitzt Adagrasib eine Hepatotoxizität und kann Interstitielle Lungenerkrankungen und Pneumonitis auslösen.

Wirkungsmechanismus

Adagrasib ist ein selektiver Inhibitor, der an das mutierte KRAS-Protein bindet. Dabei geht Adagrasib eine kovalente Bindung mit der Cystein-Einheit C12 ein. Da diese Einheit nur in der Mutante KRASG12C vorhanden ist, kann Adagrasib den Wildtyp und andere Mutanten nicht inhibieren.

Chemie

Strukturell besteht Adagrasib aus einem Tetrahydropyridinopyrimidin, das mit einem N-Methylprolinol, einem Chlornaphthalin und einem substituieren Piperazin substituiert ist. Das Piperazin trägt mit der 2-Fluoracrylamidgruppe den sogenannten warhead, also die Atomgruppe, die mit dem Cystein in KRASG12C eine kovalente Bindung eingehen kann. Verschiedene Substituenten am Naphthalin, sowie am Piperazin wurden hinsichtlich ihrer Aktivität und Bioverfügbarkeit optimiert. Die 2-Fluoracrylamidgruppe ist ebenfalls Resultat eines Optimierungsprozesses. Sie besitzt eine höhere Stabilität gegenüber Glutathion.