Ketanserin ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Serotoninantagonisten, der zur Behandlung des Bluthochdrucks (Hypertonie) eingesetzt wird. Ketanserin ist im deutschsprachigen Raum nicht zur Therapie zugelassen. In der experimentellen Pharmakologie findet Ketanserin bei der Untersuchung von Arzneimittelwirkmechanismen Anwendung. Der Wirkstoff wurde 1980 von Janssen Pharmaceutica patentiert.

Chemie

Ketanserin ist eine polycyclische chemische Verbindung, die zu den aromatischen Ketonen, Lactamen und Piperidin-Derivaten zählt. Als Arzneistoff wird das Tartrat verwendet.

Synthese

Für die Herstellung von Ketanserin sind verschiedene Verfahren ausgehend von 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin beschrieben. So ist eine Synthese ausgehend von 2,3-Dihydro-5H-oxazol[2,3-b]chinazolin-5-on und 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin möglich. Auch die Kondensation von 3-(2-Chlorethyl)-2,4-(1H,3H)-chinazolindion mit 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin in Gegenwart von Natriumcarbonat in Methylisobutylketon führt zum Endprodukt Ketanserin. Zur Herstellung von radioaktiv mit ³H oder ¹⁴C markiertem Ketanserin ist ein mehrstufiger Prozess, der auf einer Kondensation von 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin mit N-(2-Bromethyl)-2-nitrobenzamid, einer Reduktion mit Wasserstoff unter Platin-Kohle-Katalyse und einer Zyklisierungsreaktion mit Harnstoff basiert, beschrieben. Das radioaktive Isotop wird dabei in Form des Wasserstoffs bzw. des Harnstoffs eingefügt.

Pharmakologie

Wirkweise (Pharmakodynamik)

Ketanserin ist ein mäßig selektiver Serotoninantagonist. Seine höchste Affinität besitzt er zum Serotonin-Rezeptor 5-HT_2A, den er bereits in Konzentrationen von etwa 1 nmol/l hemmt. In höheren Konzentrationen vermag Ketanserin auch andere Serotonin-Rezeptoren, insbesondere 5-HT_2C, zu hemmen.

Die Blutdruck senkende Wirkung des Ketanserins wird jedoch vorrangig mit einer Hemmung von Adrenozeptoren des Typs α₁ in Verbindung gebracht, die Ketanserin in therapeutischer Dosierung ebenfalls blockiert. Auch an Histamin-Rezeptoren des Typs H₁ vermag Ketanserin in therapeutischen Konzentrationen zu binden. Somit können seine pharmakologischen Wirkungen auf eine komplexe Hemmung Serotonin-, (Nor-)Adrenalin- und Histamin-vermittelter Signalweiterleitungswege zurückgeführt werden.

In höheren Konzentrationen hemmt Ketanserin zusätzlich unter anderem hERG-Kalium-Kanäle und kann dadurch zu einer Verlängerung der QT-Zeit im EKG und somit Herzrhythmusstörungen führen.

Pharmakokinetik

Nach seiner Freisetzung aus einer oralen Arzneiform wird Ketanserin zu etwa 50 % in den systemischen Kreislauf aufgenommen. Im Blutkreislauf liegt es zu 95 % an Plasmaproteine gebunden vor. Ketanserin unterliegt einer ausgeprägten Verstoffwechslung. Sein Hauptmetabolit ist das pharmakologisch inaktive Ketanserinol, das vorwiegend über den Urin ausgeschieden wird. Die Eliminierung erfolgt mit einer triphasischen Kinetik, wobei die terminale Plasmahalbwertzeit etwa 14 Stunden beträgt.

Klinische Anwendung

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Ketanserin ist ein blutdrucksenkendes Mittel (Antihypertensivum). Im deutschsprachigen Raum ist es nicht für diesen Zweck zugelassen. Auch in anderen Ländern wurden die möglichen Anwendungsgebiete für Ketanserin stark eingeschränkt. Daher wird Ketanserin praktisch nur noch als Reservemittel bei kritischen Blutdruckanstiegen insbesondere während einer Operation oder einer Gestose eingesetzt.

Durch seinen Antagonismus am Serotonin-Rezeptor 5-HT_2A blockiert Ketanserin die Wirkung vieler an diesem Rezeptortyp bindenden klassischen Psychedelika wie z. B. LSD oder Psilocybin, es wird aus diesem Grund von Konsumenten als Mittel bei Überdosierungen angewendet (Off-Label-Use).

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Auf Grund der Möglichkeit der Verlängerung der QT-Zeit im Elektrokardiogramm ist Ketanserin bei verschiedenen Herzrhythmusstörungen, einschließlich AV-Block zweiten oder dritten Grades, Bradykardie mit unter 50 Schlägen pro Minute, ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern und Sick-Sinus-Syndrom, kontraindiziert. Darüber hinaus darf Ketanserin nicht bei bekannter Überempfindlichkeit gegen diesen Wirkstoff und bei einer Hypokaliämie angewendet werden.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Zu den häufigsten unter der Anwendung von Ketanserin beobachteten Nebenwirkungen zählen Mundtrockenheit, Gewichtszunahme, Benommenheit, Müdigkeit und Kopfschmerz. In klinischen Studien konnten zudem mehrere Fälle von QTc-Zeit-Verlängerung bis hin zu schwerwiegenderen Herzrhythmusstörungen, einschließlich ventrikulärer Tachykardie und Torsade de pointes, beobachtet werden.

Handelspräparate

Ketanserin ist derzeit in Europa lediglich in den Niederlanden unter dem Markennamen Ketesin auf dem Markt. Ketanserinpräparate, die zuvor in anderen europäischen Staaten im Verkehr waren, wie Aseranox (GB), Perketan (I), Serepress (I) und Sufrexal (B, CH, CZ, DK, P, PL, T), sind mittlerweile außer Handel.