Die Mitomycine sind eine Gruppe von Aziridin-haltigen Naturstoffen, die von den Actinobakterien Streptomyces caespitosus beziehungsweise Streptomyces lavendulae aus der Gattung Streptomyces gebildet und daraus isoliert werden können. Das gemeinsame Strukturelement der Mitomycine ist das ChromophorMitosan.
Geschichte
Die Mitomycine A und B wurden erstmals 1956 von Ryozo Sugawara und Toju Hata aus Streptomyces caespitosus isoliert. Aus den beiden Hauptfraktionen konnte 1958 noch das Mitomycin C, das zunächst Mitomycin X genannt wurde, abgetrennt werden.
Beschreibung
Die pharmakologisch wichtigsten Mitomycine sind Mitomycin A,Mitomycin B,Mitomycin C und Mitomycin D. Von allen Mitomycinen ist Mitomycin C mit Abstand das Wichtigste. Es ist das gegenwärtig einzige zugelassene Chemotherapeutikum aus der Gruppe der Mitomycine. Es wird häufig nur Mitomycin genannt.
Von den 17 im Jahr 2009 bekannten natürlichen Mitomycinen sind 16 biologisch aktiv, indem sie entweder antibiotische oder zytostatische Eigenschaften aufweisen.
| Struktur | Name | Summenformel | CAS-Nummer | Molare Masse [g/mol] | Quelle |
|---|---|---|---|---|---|
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Mitomycin A | C16H19N3O6 | 4055-39-4 | 349,343 | |
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Mitomycin B | C16H19N3O6 | 4055-40-7 | 349,343 | |
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Mitomycin C | C15H18N4O5 | 50-07-7 | 334,331 | |
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Mitomycin D | C15H18N4O5 | 10169-34-3 | 334,331 | |
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Mitomycin E | C16H20N4O5 | 74707-94-1 | 348,358 | |
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Mitomycin F | C17H21N3O6 | 18209-14-8 | 363,369 | |
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Mitomycin G | C15H17N3O3 | 74148-46-2 | 287,31 | |
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Mitomycin H | C15H16N2O4 | 74148-44-0 | 288,30 | |
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Mitomycin J | C17H21N3O6 | 74985-82-3 | 363,369 | |
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Mitomycin K | C16H18N2O4 | 74148-45-1 | 302,329 |
Biosynthese
Die Biosynthese in den beiden Streptomyces-Arten geht über drei Bausteine 3-Amino-5-hydroxybenzoesäure (AHBA), D-Glucosamin und Carbamoylphosphat.
AHBA wird enzymatisch über mehrere Stufen aus Phosphoenolbrenztraubensäure (PEP) und Erythrose-4-phosphat (E4P) aufgebaut.
Totalsynthese
Die Totalsynthese der Mitomycine ist ausgesprochen anspruchsvoll. Der US-amerikanische Chemiker Samuel Danishefsky sagte dazu:
“The synthesis of a mitomycin is the chemical equivalent of walking on egg shells.”
In deutsch etwa: „Die Synthese eines Mitomycins ist das chemische Äquivalent zu einem Eiertanz“.
In seiner 1992 veröffentlichten zwölfstufigen Synthese von Mitomycin K kam Danishefsky auf eine Gesamtausbeute von 0,3 %. Bei der Ende der 1970er Jahre durchgeführten ersten Totalsynthese von Mitomycin A und C benötigte Yoshito Kishi auf 45 beziehungsweise 46 Stufen und eine Gesamtausbeute lag bei 0,05 %. Pro Stufe betrug die Ausbeute im Durchschnitt allerdings 84 %.
Literatur
- K. R. Kunz, B. S. Iyengar u. a.: Structure-activity relationships for mitomycin C and mitomycin A analogues. In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 34, Nummer 7, Juli 1991, S. 2281–2286, PMID 1906109.
- N. Sitachitta, N. B. Lopanik u. a.: Analysis of a parallel branch in the mitomycin biosynthetic pathway involving the mitN-encoded aziridine N-methyltransferase. In: The Journal of biological chemistry. Band 282, Nummer 29, Juli 2007, S. 20941–20947, doi:10.1074/jbc.M702456200, PMID 17507379.
- D. A. Gubler, R. M. Williams: Synthetic Studies Towards the Mitomycins: Construction of the Tetracyclic Core via a Reductive Aminocyclization Reaction. In: Tetrahedron letters. Band 50, Nummer 29, Juli 2009, S. 4265–4267, doi:10.1016/j.tetlet.2009.05.004, PMID 20161278, PMC 2702872 (freier Volltext).
- Eintrag zu Mitomycine. In: Römpp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 4. Mai 2015.