Mitoxantron lagert sich der DNA durch Wasserstoffbrückenbildung an (Interkalation). Nachfolgend verursacht Mitoxantron Quervernetzungen und Strangbrüche der DNA. Zusätzlich behindert Mitoxantron die Bildung von RNA und hemmt die Topoisomerase II stark, welche für die Entspiralisierung und Reparatur beschädigter DNA verantwortlich ist. Mitoxantron wirkt durch die Mechanismen zytotoxisch (zellgiftig) auf teilende und ruhende Zellen, was eine Wirksamkeit in Unabhängigkeit vom Zellzyklus bedeutet.

Die Wirkungen von Mitoxantron führen zu einer Hemmung des Wachstums von T-, B-Lymphozyten und Makrophagen. Bei letzteren wird die Präsentation von Antigenen sowie die Sekretion von Interferon-γ, Tumornekrosefaktor-α und Interleukin-2 unterdrückt.

Obwohl Mitoxantron mit den Anthracyclin-Antibiotika Doxorubicin, Daunorubicin, Idarubicin und Epirubicin strukturell verwandt ist, kann es im Gegensatz zu diesen keine Chinon-artigen freien Radikale erzeugen.

Pharmakokinetik

Bioverfügbarkeit: 100 %, da ausschließlich intravenös verabreicht
Proteinbindung: 78 %
Verteilungsvolumen: 1875–2248 l/m²
Plasmahalbwertszeit: α-Phase 0,14 h; β-Phase 3,1 h; γ-Phase 36–215 h

Die Pharmakokinetik von Mitoxantron entspricht einem 3-Kompartiment-Modell (3 Phasen-Modell: alpha-, beta- und gamma-Phase).

Aufnahme und Bioverfügbarkeit

Die Gewebeverteilung von Mitoxantron nach einer einzelnen intravenösen Gabe ist sehr hoch. Das Verteilungsvolumen beträgt über 1000 L/m². Die Gewebekonzentrationen von Mitoxantron übertreffen die Konzentrationen im Plasma während der gamma-Phase. Bei Patienten mit einer Dosis von 15–90 mg/m² besteht ein lineares Verhältnis zwischen der Dosis und der Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve (area under curve, AUC).

Verstoffwechselung (Metabolismus)

Mitoxantron wird nicht über die Cytochrom-P450-Enzyme 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 verstoffwechselt. Mitoxantron ist jedoch ein schwacher Induktor des Cytochrom P450-Enzyms 2E1.

Ausscheidung (Elimination)

Die mittlere Halbwertzeit für Mitoxantron beträgt 6–12 Minuten in der alpha-Phase, 1,1–3,1 Stunden in der beta-Phase und 23–215 Stunden (Median 75 Stunden) in der gamma-Phase (auch terminale Eliminationshalbwertzeit). Ausgeschieden wird Mitoxantron über den Urin und Stuhl als unveränderte Substanz oder inaktive Metaboliten: 11 % einer Dosis von Mitoxantron wurden innerhalb von 5 Tagen über den Urin, 25 % über den Stuhl ausgeschieden. 65 % der im Urin nachweisbaren Substanz bestand aus unverändertem Mitoxantron, die verbleibenden 35 % bestanden aus Monocarboxyl- und Dicarboxylderivaten und Glukuronidkonjugaten.

Anwendungsgebiete

Mitoxantron wird sowohl als Zytostatikum in der Behandlung von Krebserkrankungen wie auch als Immunsuppressivum in der Behandlung der Multiplen Sklerose eingesetzt.

Erwachsene

Akute myeloische Leukämie (AML): Bei der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie erfolgt die Gabe von Mitoxantron zumeist in Kombination mit Cytarabin als sogenannte HAM- oder haM-Blöcke. Diese Blöcke sind effektiv in der Bekämpfung der AML, aber auch nebenwirkungsträchtig, insbesondere die Knochenmarktoxizität ist hoch.
Multiple Sklerose (MS): Mitoxantron wird in Therapie der sekundär chronischen MS sowie gegen schubförmige MS mit rascher Progredienz eingesetzt. In Studien konnte gezeigt werden, dass Mitoxantron die Schubrate signifikant senkt. Darüber hinaus wird die Krankheitprogression sowohl bei schubförmigem als auch bei sekundär chronischem Verlauf um etwa 30 % gebremst.
Mammakarzinom (metastasiert)
Prostatakarzinom (fortgeschritten)
Non-Hodgkin-Lymphom (NHL)

Kinder und Jugendliche

Akute myeloische Leukämie (AML): Bei der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie erfolgt die Gabe von Mitoxantron zumeist in Kombination mit Cytarabin als sogenannte HAM- oder haM-Blöcke. Diese Blöcke sind effektiv in der Bekämpfung der AML, aber auch nebenwirkungsträchtig, insbesondere die Knochenmarktoxizität ist hoch.
Multiple Sklerose (MS): Der Einsatz von Mitoxantron bei der Multiplen Sklerose im Kindes- und Jugendalter erfolgt nach den Erfahrungen im Erwachsenenalter. Die Anwendung von Mitoxantron bei Kindern und Jugendlichen mit Multipler Sklerose ist trotz bestehender Vorerfahrungen experimentell – eine Zulassung für diese Indikation bei Kindern und Jugendlichen besteht nicht.

Dosis und Verabreichung

Mitoxantron wird intravenös als Infusion verabreicht. Als Begleitmedikation gegen eventuell auftretende Übelkeit wird zuvor z. B. Ondansetron ebenfalls intravenös verabreicht.

Erwachsene

Multiple Sklerose (MS): 5–12 mg/m²Körperoberfläche (KOF) pro Einzeldosis. 1 Einzeldosis wird an einem Tag verabreicht. Die Einzeldosen werden alle 12 Wochen wiederholt. Die Dauer der Therapie wird durch die kumulative Maximaldosis auf 24–36 Monate oder alternativ 120–140 mg/m² KOF begrenzt. Eine frühere Begrenzung des Herstellers auf die kumulative Gesamtdosis von 100 mg/m² KOF wurde nach Intervention durch die Multiple Sklerose Therapie Konsensus Gruppe (MSTKG) der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG) aufgehoben.
Akute myeloische Leukämie (AML): 12 mg/m² KOF pro Einzeldosis. Eine Einzeldosis wird an einem Tag verabreicht. Die Behandlungsdauer beträgt drei Tage (drei Einzeldosen).

Kinder und Jugendliche

Akute myeloische Leukämie (AML). 12 mg/m² KOF pro Einzeldosis. 1 Einzeldosis wird an einem Tag verabreicht. Die Behandlungsdauer beträgt drei Tage (drei Einzeldosen).f
Multiple Sklerose (MS). Mitoxantron wird bei Kinder und Jugendlichen nur in besonders schwerwiegenden Verläufen verabreicht, sonstige Therapie wie z.b: eine stabile MS, ist eine Anwendung für Mitoxantron nicht empfohlen.

Bei Patienten mit Down-Syndrom und AML erfolgt eine Dosisreduktion: 8 mg/m² KOF pro Einzeldosis. Eine Einzeldosis wird an einem Tag verabreicht. Die Behandlungsdauer beträgt drei Tage (drei Einzeldosen).

Nebenwirkungen

Unter der Gabe von Mitoxantron kommt es häufig zu

Übelkeit und Erbrechen
Appetitverlust (Anorexie)
Haarausfall (Alopezie)
Schleimhautschädigung (Mukositis).
Knochenmarktoxizität: Mitoxantron hat eine deutlich toxische Wirkung auf das Knochenmark, aus der eine Anämie, Thrombopenie und Leukopenie resultieren kann. Zehn Tage nach Mitoxantron-Gabe ist der Nadir (Tiefpunkt) der Blutkörperchenzahlen erreicht, nach 21 Tagen erfolgt in der Regel die Erholung des Knochenmarks (und auch des Blutbildes). In Abhängigkeit von der Kombination mit anderen Zytostatika (Beispiel Cytarabin) kann diese Nebenwirkung verstärkt vorkommen oder länger anhalten.
Infektionen infolge der Leukopenie und Neutropenie (beispielsweise in Form von Atemwegsinfektionen, Harnwegsinfektionen)
Kardiotoxizität (Herzschädigung): Mitoxantron besitzt wie die strukturverwandten Anthracycline eine signifikant kardiotoxische Wirkung. Zum einen können zeitweilige (umkehrbare) Herzrhythmusstörungen auftreten. Zum anderen und deutlich schwerwiegender ist das Auftreten eines Mitoxantron-bedingten toxischen Kardiomyopathie (Herzmuskelschaden). Dieser führt zumeist zu einer irreversiblen Herzinsuffizienz, die bisweilen eine Herztransplantation erforderlich macht. Als Sicherheitsmaßnahme zur Früherkennung von Herzmuskelschäden ist daher die regelmäßige Durchführung von Echokardiographien (Herzultraschall), mindestens einmal jährlich, dringend empfehlenswert. Außerdem gibt es eine kumulative Gesamtdosis, die nicht überschritten werden sollte. Bei Patienten mit bekannten Herzerkrankungen sollte die Substanz nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.
Lokal reizend: Wenn Mitoxantron versehentlich neben die Vene (paravasal) appliziert wird, kommt es zu einer schmerzhaften Gewebereizung mit nur langsam verblassender blauer Hautverfärbung.
Als Folge der Behandlung mit Mitoxantron insbesondere in Kombination mit Etoposid und Teniposid kann eine therapieassoziierte Leukämie (Sekundärleukämie als Sekundrämalignom) auftreten. Diese kommt bei 0,05–0,1 % der mit Mitoxantron behandelten Patienten vor.

Gegenanzeigen und Vorsichtsmaßnahmen

Absolute Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Mitoxantron
Schwangerschaft
Stillzeit
Vorliegende schwere Myelosuppression
Intrathekale Anwendung
Mitoxantron ist nicht angezeigt zur intraarteriellen Injektion
Vorhofflimmern oder sonstige Herzrhymusstörungen, das es möglicherweise eine Verstärkung verursacht

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Herzinsuffizienz
Infektionen sollten vor der Behandlung mit Mitoxantron behandelt werden
Impfungen mit Lebendimpfstoff wird generell nicht empfohlen, da während einer Immunsuppression kaum Antikörper gebildet werden können
Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kann die Elimination vermindert sein, Mitoxantron soll bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Kosten

Die Kosten für eine Infusion mit Mitoxantron sind je nach Statur des Patienten und der Dosierung unterschiedlich. Die Kosten für 12 mg des Medikaments Ralenova^® belaufen sich auf etwa 200 EUR.

HandelsnamenFkle

Monopräparate

Ebexantron (A), Haemato-tron (D), Novantron (D, A, CH), Onkotrone (D), Ralenova (D), diverse Generika (D, A, CH),

Weblinks

Monographie der British Columbia Cancer Agency Stand: 1. Dezember 2002. Frei zugänglich.
US-amerikanische Packungsbeilage Mitoxantron (PDF; 1,3 MB) Stand: 13. Oktober 2000. Frei zugänglich.