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AstraZeneca
Osimertinib
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Osimertinib

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Strukturformel
Strukturformel von Osimertinib
Allgemeines
Freiname Osimertinib
Andere Namen
  • N-(2-{[2-(Dimethylamino)ethyl]methyl­amino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin2-yl]amino}phenyl)­prop-2-enamid
  • AZD-9291
  • Mereletinib (vorgeschlagener Freiname bis 2015)
Summenformel
  • C28H33N7O2(Osimertinib)
  • C29H37N7O5S (Osimertinibmesilat)
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer
PubChem 71496458
ChemSpider 31042598
DrugBank DB09330
Wikidata Q21506464
Arzneistoffangaben
ATC-Code

L01XE35

Wirkstoffklasse

Tyrosinkinase-Inhibitor

Eigenschaften
Molare Masse 499,62 g·mol−1(Osimertinib)
Schmelzpunkt

>188 °C (Zersetzung)
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung

Gefahr

H- und P-Sätze H: 361​‐​317​‐​372
P: ?
Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen.

Osimertinib ist ein oraler irreversibler Epidermis-Wachstumsfaktor-Rezeptor–Tyrosinkinase-Inhibitor der dritten Generation (englisch Epidermal Growth Factor Receptor–Tyrosine-kinase inhibitor, EGFR-TKI), der selektiv sowohl EGFR-TKI-sensibilisierende, als auch EGFR-T790M-Resistenzmutationen hemmt. Es ist für die Erstlinientherapie von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (englisch non small cell lung cancer, NSCLC) mit aktivierenden Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (englisch Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) vorgesehen.

EGFR-Mutation T790M

Die T790M-Mutation im Exon 20 des EGFR-Gens ist die häufigste (primäre oder erworbene) Resistenzmutation beim NSCLC. Irreversible EGFR‐Inhibitoren zeichnen sich durch zusätzliche starke nichtkovalente Bindungsmotive aus und weisen dadurch eine hohe Potenz gegenüber dem Cystein‐mutierten L858R/T790M/C797S‐EGFR‐Enzym auf. Die Am häufigsten mutiert gefundene Aminosäureposition ist Threonin an Position 790 (T790). Meist wird Threonin durch Methionin (M) ersetzt. Threonin ist eine kleine polare Aminosäure. Methionin ist eine größere unpolare Aminosäure.

Klinischer Einsatz

Patienten mit EGFR-sensibilisierenden Mutationen, die mit TKIs der 1. oder 2. Generation behandelt wurden, sollten zum Zeitpunkt der klinischen oder radiologischen Progression auf eine T790M-Mutation getestet werden. Die Ergebnisse sollten die Behandlungsentscheidungen bestimmen. Tests auf das Vorhandensein von EGFR-T790M als Resistenzmechanismus können entweder bevorzugt aus zirkulierender Tumor-DNA (englisch Circulating free DNA, cfDNA) aus Plasma mittels der Liquid Biopsy oder aus der DNA aus dem Gewebe mittels konventioneller Biopsie durchgeführt werden.

Ein positives Ergebnis von T790M aus einem cfDNA-Test kann eine Indikation für eine auf die T790M-Mutation gerichtete Therapie mittels Osimertinib sein. Eine Gewebebiopsie kann folgen, wenn die Liquid Biopsy für T790M negativ ausfällt.

Die Dosierung besteht aus einer Tablette von 80 mg täglich. Für Sonderfälle (beispielsweise Leber- oder Nierenfunktionsstörung) stehen Tabletten mit 40 mg zur Verfügung.

Unerwünschte Nebenwirkungen

Sehr häufige Nebenwirkungen von Osimertinib (die mehr als 1 von 10 Personen betreffen können) sind Durchfall, Ausschlag, trockene Haut, Paronychie (Nagelbettinfektion), Juckreiz, Stomatitis (Entzündung der Mundschleimhaut) und Abnahme der Anzahl von weißen Blutkörperchen und Blutplättchen. Osimertinib darf nicht zusammen mit Johanniskraut (ein pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen) angewendet werden. Osimertinib ist ein Substrat von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), P-Glykoprotein und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP, ABCG2).

Metabolismus

In-vitro-Studien lassen darauf schließen, dass Osimertinib vorwiegend durch CYP3A4 und Cytochrom P450 3A5 (CYP3A5) metabolisiert wird. Anhand von in-vitro-Studien wurden zwei pharmakologisch aktive Metaboliten (AZ 7550 und AZ 5104) identifiziert. Der Abbau von Osimertinib erfolgt hauptsächlich über Oxidation und Dealkylierung.

Zulassung

Die Therapie mit dem EGFR-Tyrosinkinasehemmer Osimertinib führte gegenüber der Behandlung mit Erlotinib oder Gefitinib zu einem medianen progressionsfreien Überleben von 18,9 Monaten im Vergleich zu 10,2 Monaten. Im November 2015 erteilte darauf hin die US-amerikanische Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) eine beschleunigte Zulassung von Osimertinib für die Behandlung von Patienten bei fortgeschrittenem Lungenkrebs mit aktivierenden EGFR-Mutationen. Die Europäische Kommission folgte mit ihrer Zulassung. In Deutschland ist das Arzneimittel seit Februar 2016 zugelassen, seit 7. Juni 2018 als Erstlinientherapeutikum. Die Zulassung basiert auf Ergebnissen der Studie FLAURA. Osimertinib ist neben der EU in den USA, Japan, Kanada, Schweiz, Israel, Mexiko, Australien, Südkorea und weiteren Ländern als Erstlinientherapeutikum zugelassen.

Im Mai 2021 wurde die EU-Zulassung erweitert um die adjuvante Behandlung bei EGFR-mutierten NSCLC im Stadium IB-IIIA nach vollständiger Resektion.

Handelsname

Tagrisso®, (AstraZeneca). Osimertinib liegt im Arzneimittel als Osimertinibmesilat vor.

Weiterführende Literatur


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