Das Restless-Legs-Syndrom (kurz RLS), auch bekannt als Willis-Ekbom-Disease (kurz WED) oder Wittmaack-Ekbom-Syndrom, äußert sich durch einen unbeherrschbaren Bewegungsdrang und quälende Missempfindungen insbesondere in den Beinen. Die Beschwerden treten hauptsächlich in Ruhe auf und bessern sich bei Bewegung. Typischerweise verstärken sich die Symptome deutlich zum Abend und zur Nacht hin. Deshalb kann das RLS zu massiven Schlafstörungen führen.
Vermutete Ursachen sind Störungen des Eisenstoffwechsels und verschiedener Neurotransmittersysteme, vorwiegend des Dopaminhaushalts. Die Gabe von Levodopa (L-Dopa), einer Vorstufe von Dopamin, oder dopaminähnlich wirkenden Substanzen (Dopaminagonisten) lindert die Beschwerden.
Man unterscheidet zwischen einer primären Form mit ungeklärter Ursache und einer sekundären Form als Folge anderer Erkrankungen oder Mangelzustände. Auch durch pharmakologische Einwirkung, wie z. B. die Gabe von Neuroleptika oder Antihistaminika, kann ein RLS-ähnlicher Symptomkomplex beim Patienten auftreten – ebenso bei Entzügen (Opioide, Ethanol). Auch hier tritt die Symptomatik immer aufgrund einer Dopamin-modulatorischen Störung ein.
Das RLS wird aktuell (im ICD-11) den schlafbezogenen Bewegungsstörungen zugerechnet und als Schlaf-Wach-Störung kategorisiert.
Geschichte
Thomas Willis hat die Störung bereits 1685 zum ersten Mal als eine Ruhelosigkeit mit Bewegungsdrang (Akathisie) beschrieben. Der deutsche Arzt Theodor Wittmaack beschrieb 1861 in seinem Lehrbuch der Nervenkrankheiten erstmals drei zentrale Symptome des Restless-Legs-Syndroms. 1945 identifizierte Karl-Axel Ekbom das Syndrom als eine neurologische Störung.
Symptomatik
Das RLS äußert sich in Form oft quälender Missempfindungen (Parästhesien), die einen unbeherrschbaren („imperativen“) Bewegungsdrang auslösen. Die Symptome treten hauptsächlich in körperlicher Ruhe auf, insbesondere bei längerem Sitzen oder Liegen, und betreffen hauptsächlich die Beine. Arme und andere Körperpartien können ebenso beteiligt sein.
Sind nur die Arme betroffen, handelt es sich um das verwandte seltene Restless-Arms-Syndrom (RAS).
Die Beschwerden nehmen so lange zu, bis dem Bewegungsdrang nachgegeben wird. Das führt zu einer sofortigen Linderung. Das Ausmaß der hierfür notwendigen Bewegung hängt dabei von der Stärke der Symptome ab. So kann bei leichtem RLS ein Wippen mit den Füßen ausreichend sein, schwerere Ausprägungen erzwingen beispielsweise ein dauerhaftes Umhergehen oder sportliche Aktivität. In Ruhe kehren die Beschwerden zurück.
Begleiterscheinungen sind Muskelzuckungen (Myoklonien) im Schlaf- oder Wachzustand (Periodic Limb Movements (PLM)) über das normale Maß hinaus. Nur im Schlaf auftretende PLMs sind den Patienten meist nicht bewusst.
Der Bewegungsdrang verursacht keine unwillkürlichen Bewegungen wie Muskelzuckungen (Tics) oder Muskelzittern (Tremor).
Die auftretenden Missempfindungen werden von Betroffenen etwa als Ziehen, Spannen, Kribbeln („Ameisenlaufen“), Druck-, Kälte- oder Wärmegefühl, aber auch als diffuse Schmerzen, Krämpfe oder eine Art Pulsieren beschrieben. Oft beschränken sie sich auf die Unterschenkel bzw. -arme, können aber auch bis in die Oberschenkel bzw. Schultern ausstrahlen. Häufig werden die Empfindungen als tief in der Muskulatur, teilweise auch als in den Knochen sitzend beschrieben oder bei Auftreten in den Beinen vom Knöchel über das untere Schienbein ins Knie aufsteigend.
Die Beschwerden können beidseitig symmetrisch, einseitig oder wechselnd (alternierend) auftreten.
Charakteristisch ist die Zunahme der Symptome zum Abend hin. Je nach Schweregrad können sie sich auch auf die Abend- und Nachtzeit beschränken, während der Rest des Tages weitgehend beschwerdefrei bleibt. Zudem kann die Erkrankung auch ausschließlich in tage- bis monatelangen Schüben auftreten, auf die unterschiedlich lange beschwerdefreie Phasen folgen. Leichte Formen treten mitunter auch nur unregelmäßig an einzelnen Tagen auf.
Auswirkungen
Das RLS kann zu massiven Ein- und Durchschlafstörungen führen, insbesondere bei zugleich auftretenden nächtlichen PLMs. Betroffene müssen sich dieser Schlafstörungen dabei nicht bewusst sein. Das ist v. a. der Fall, wenn die Symptome nur zu gehäuften kurzen Wachzuständen (Arousals) während des Nachtschlafs führen. Insbesondere bei schweren Ausprägungen sind auch zirkadiane Schlaf-Wach-Rhythmusstörungen zu beobachten.
Der Schlafmangel kann gravierend sein und alle dafür typischen Auswirkungen wie chronische Tagesschläfrigkeit, Antriebslosigkeit, chronische Erschöpfung, Konzentrationsstörungen, Gereiztheit, Gedächtnisstörungen, Schwindel, Migräne oder Depressionen nach sich ziehen.
Aus einem schmerzhaften RLS kann sich wie bei allen länger andauernden Schmerzzuständen ein chronisches Schmerzsyndrom entwickeln. Unbehandelt kann ein längerfristig bestehendes RLS einen massiven Leistungsabfall und soziale Isolation zur Folge haben und die Lebensqualität Betroffener somit massiv beeinträchtigen.
Symptomverstärkende Faktoren
Schlafmittel, Antidepressiva, Neuroleptika und Betablocker können die neuromuskulären Störungen des RLS verstärken.
Körperliche Ruhe, auch die Immobilisation im Rahmen eines diagnostischen Tests, führt zur Zunahme der Symptome, besonders am späten Abend und in der Nacht.
Ein negativer Einfluss auf die Symptome ist von Koffein bekannt, insbesondere bei Konsum am Nachmittag.
Weiterhin wird häufig von einer Verschlimmerung der Symptome infolge intensiver oder ungewohnter Bewegung am Tage berichtet, aber auch nach zu wenig Bewegung.
Formen
Man unterscheidet zwischen einer primären (idiopathischen) und einer sekundären (symptomatischen) Form des RLS.
Eine Studie zum erstmaligen Auftreten des RLS nach Lebensjahren ermittelte mithilfe eines statistischen Verfahrens (Kerndichteschätzung) signifikante Unterschiede eines frühen (Early-onset) oder späten (Late-onset) Krankheitsbeginns. Statistisch ergab sich ein Abgrenzungsalter von 36 Jahren. Primäre und sekundäre Form ließen sich damit den beiden ermittelten Gruppen mit hoher Trennschärfe zuordnen. Das lässt vermuten, dass den beiden Formen unterschiedliche pathologische Mechanismen zugrunde liegen.
Primäre Form
Bei der primären Form des RLS liegen keine klinisch feststellbaren körperlichen Ursachen vor.
Ein primäres RLS beginnt in der Regel vor dem 36. Lebensjahr (Early-onset, s. o.) und zeigt einen starken Zusammenhang mit dem Auftreten von RLS in der Familie sowie eine Verschlechterung der Erkrankung in höherem Alter. Daher wird eine starke genetische Komponente angenommen. Eine starke Häufung der Ersterkrankung fand sich im 20. Lebensjahr. Insbesondere in der Anfangszeit sowie bei leichteren Ausprägungen können Form, Häufigkeit und Stärke der Beschwerden stark variieren. Ein idiopathisches RLS führt nach gegenwärtigem Kenntnisstand nicht zur Zerstörung von Nervenzellen und ist damit keine neurodegenerative Erkrankung.
Das idiopathische RLS ist bisher nicht ursächlich heilbar, da die zugrundeliegenden Mechanismen noch nicht umfassend geklärt sind. Die Therapie beschränkt sich daher auf die Linderung der Symptome.
Symptomatisch unterscheiden sich beide Formen des RLS nicht, die idiopathische Form ist daher nur im Ausschlussverfahren zu diagnostizieren. Dabei werden alle potentiellen Auslöser der sekundären Form als Ursachen definitiv ausgeschlossen.
Sekundäre Form
Die sekundäre Form beginnt in der Regel nach dem 36. Lebensjahr (Late-onset, s.o), eine Häufung ist um die Mitte des fünften Lebensjahrzehnts zu beobachten. Dabei bleiben die Symptome eher langfristig stabil. Sie tritt meist als Folge eines Mangelzustands oder einer anderen Erkrankung auf. Als häufige Auslöser bekannt sind Eisenmangel und Eisenmangelanämie,Folsäuremangel, Vitamin-B12-Mangel, perniziöse Anämie, Urämie, Niereninsuffizienz mit Dialyse,Arthritis, Diabetes mellitus, Hypothyreose, Hyperthyreose, Fibromyalgie,Polyneuropathie, Radikulopathie, Morbus Parkinson und andere neurologische Erkrankungen.
Diverse Medikamente können RLS als Nebenwirkung auslösen:
Antidepressiva, Lithium, Antipsychotika, Dopaminantagonisten (Neuroleptika und bestimmte Antiemetika wie Metoclopramid), Östrogene, L-Thyroxin, Simvastatin etc. Auch nach schweren operativen Eingriffen, wie etwa einer Total-Endoprothese des Knies, kann es zum erstmaligen Auftreten eines RLS kommen.
Lässt sich die Ursache des sekundären RLS beheben, kann dieses wieder vollständig verschwinden.
Epidemiologie
Die Verbreitung (Prävalenz) der Störung wird auf 5–10 % der Bevölkerung in Europa und Nordamerika geschätzt. Von den Betroffenen benötigen 10-15 % eine medikamentöse Behandlung. In Asien wird die Erkrankung seltener diagnostiziert. Frauen sind doppelt so häufig betroffen wie Männer. Die Störung tritt selten auch schon im Kindesalter auf. Bei Frauen liegt die Prävalenz während und nach einer Schwangerschaft bei 25 %, in 97 % der Fälle klingt die Symptomatik nach der Geburt wieder ab.
Pathophysiologie
Die Pathophysiologie des RLS wird, auch aufgrund der hohen Kosten für das Gesundheitssystem, intensiv beforscht, ist aber nicht abschließend geklärt.
Aktuell gelten Störungen des Eisen- und Dopaminstoffwechsels im Gehirn als Hauptursachen für das RLS. Zwischen beiden bestehen verschiedene Wechselwirkungen, die Auswirkungen auf Vorgänge im zentralen Nervensystem (ZNS) haben. Dopamin löst neben weiteren Botenstoffen u. a. die Reizweiterleitung vom Gehirn über die peripheren Nerven zu den Muskeln aus.
Eine (beim primären RLS genetisch bedingte) Störung des Transports von Eisen über die Blut-Hirn-Schranke wird als ursächlich für einen Eisenmangel im Gehirn Betroffener (BID – Brain Iron Deficiency) vermutet. Das häufige Auftreten von RLS bei Patienten mit Atemwegserkrankungen wie COPD stützt diesen Zusammenhang.
Dieser zerebrale Eisenmangel beeinflusst die Signalübertragung durch Dopamin (dopaminerge Signalübertragung) im Gehirn auf unterschiedlichen Wegen.
Darauf basieren verschiedene Erklärungsmodelle:
- Eisen ist Bestandteil vielfältiger Verbindungen im Gehirn und spielt als Cofaktor des Enzyms Tyrosinhydroxylase eine essenzielle Rolle bei der Synthese von L-Dopa (der Vorläufersubstanz von Dopamin) aus der Aminosäure Tyrosin. Die Aktivität der Tyrosinhydroxylase folgt einer tageszeitlichen Regelmäßigkeit (zirkadiane Rhythmik), die die Verschlechterung der Symptome in der Nacht erklären könnte.
- Der Sauerstofftransport wird beeinträchtigt und führt zu einem zerebralen Sauerstoffmangel (Hypoxie). Dieser soll eine Kette verschiedener Gegenreaktionen in Gang setzen ("hypoxic pathway"), die u. a. durch erhöhte Aktivität der Tyrosinhydroxylase zu einer gesteigerten Produktion von Dopamin führen. Die dadurch erhöhte dopaminerge Aktivität wird zum Ausgleich auf Dopaminrezeptor- und intrazellulärer Ebene heruntergeregelt (Downregulation). Da der Dopaminspiegel einem deutlichen zirkadianen Rhythmus mit morgendlichem Ansteigen und Absinken am Abend und nachts folgt, soll dieser Ausgleich speziell in der Nacht zu einer übermäßig starken Verringerung (Überkompensation) der erhöhten dopaminergen Aktivität führen. Diese kann wiederum mit gängigen Medikamenten (L-Dopa oder Dopaminagonisten, s. u.) behandelt werden.
- Zusätzlich wird durch den Eisenmangel die Bildung der Markscheide (Myelinisierung) um die Fortsätze von Nervenzellen (Axone) herum gehemmt, die für die Geschwindigkeit der Signalübertragung wesentlich ist. Bei Untersuchungen verstorbener RLS-Patienten wurde in deren Nervenzellen bis zu 25 % weniger Myelin gefunden, was einen Teil der Symptome in Bezug auf die Reizweiterleitung außerhalb des ZNS (im peripheren Nervensystem) erklären könnte.
- Durch den beeinträchtigten Eisentransport ins Gehirn wird einer anderen Hypothese zufolge die Funktion dopaminproduzierender Zellen gestört. Das äußere sich in einer verminderten Menge extrazellulären Dopamins, einer verringerten Aktivität des Dopamintransport-Eiweißes (DAT), das Dopamin von den Synapsen in die Neurone schleust, und einer Abnahme der Anzahl von D1- und D2-Rezeptoren, die die Signalübertragung an periphere Nerven steuern. Bei PET-Scans Betroffener mit radioaktiv markiertem Methylphenidat wurde in einigen Bereichen des Striatums, eines Teils des Großhirns, das u. a. an der Steuerung körperlicher Bewegungen beteiligt ist, ein signifikant vermindertes Bindungspotential des Dopamin-Transportproteins (DAT) am Tag und in der Nacht festgestellt.
- Der zerebrale Sauerstoffmangel beeinflusst neuen Forschungen zufolge weitere Botenstoff-/Hormonsysteme im Gehirn:
- Verstärkung der durch Glutamat vermittelten Aktivierung der Reizweiterleitung (exzitatorische Wirkung), gleichzeitig
- verminderte Aktivität des hemmend (inhibitorisch) auf die Reizweiterleitung wirkenden Botenstoffs Gamma-Aminobuttersäure (GABA) sowie
- Verringerung der hemmenden Aktivität von Adenosin auf andere aktivierende Botenstoffe über eine Herunterregulierung von Adenosin-A1-Rezeptoren (A1R) und
- Veränderung der Gleichgewichte verschiedener auf Dopamin als Zwischenprodukt basierender Botenstoffe wie Noradrenalin und dessen Folgeprodukt Adrenalin.
- Dadurch ließen sich nächtliche Arousals und Störungen im Zusammenspiel von Sinneswahrnehmungen und Bewegungen (sensomotorische Symptome) erklären. Diese Zusammenhänge spielen auch bei einigen chronischen Schmerzerkrankungen eine Rolle und könnten zusätzliche Therapiemöglichkeiten eröffnen.
Komorbidität
Häufig auftretende Komorbiditäten bestehen u. a. mit Eisenmangelerkrankungen, Nierenerkrankungen, aber auch kardiovaskulären, neurologischen und rheumathologischen Erkrankungen, rheumatoider Arthritis, Diabetes Mellitus, Fibromyalgie, Depression und Angststörungen, Polyneuropathie, verschiedenen somatoformen Störungen und Störungen des Respirationstrakts wie COPD oder obstruktiver Schlafapnoe (OSA).
Gemeinsame Ursachen des Restless-Legs-Syndrom und des Parkinson-Syndroms werden mittlerweile differenziert gesehen. Parkinson-Erkrankte weisen eine erhöhte Prävalenz für das Auftreten des RLS auf. Beide Erkrankungen werden u.a mit Störungen des zerebralen Eisen- und Dopaminstoffwechsels in Verbindung gebracht, die Mechanismen sind jedoch im Einzelnen unterschiedlich.
Genetik
Eine genetische Beteiligung an der Entwicklung des primären (idiopathischen) Restless-Legs-Syndroms gilt als gesichert. Die Prävalenz der idiopathischen Form des RLS ist unter Angehörigen ersten Grades von RLS-Patienten drei- bis fünfmal so hoch wie bei Personen ohne RLS. Mehr als 50 % der Patienten mit einem idiopathischen RLS haben eine positive Familienanamnese. Von Tiermodellen ist bekannt, dass bestimmte genetische Abweichungen zu Schlafstörungen und Bewegungsauffälligkeiten führen.
Die Veranlagung scheint zumindest teilweise autosomal-dominant vererbt zu werden. Durch genomweite Assoziationsstudien konnten mittlerweile (Stand 2021) 23 Genvarianten in 5 Genomregionen bei hauptsächlich europäisch-stämmigen Patienten identifiziert werden, die mit einem höheren Risiko für ein idiopathisches RLS einhergehen. Dabei scheinen insbesondere Veränderungen des Gens MEIS1 eine Rolle beim gestörten Eisentransport über die Blut-Hirn-Schranke zu spielen.
Es gibt teilweise Übereinstimmungen einzelner genetischer Marker (nicht zu verwechseln mit Biomarkern) zwischen RLS und verschiedenen anderen Erkrankungen. Dazu gehören u. a. verschiedene Schlafstörungen, Parkinson, chronische Schmerzerkrankungen, PLMD etc.
Diagnose
Da bisher keine eindeutig mess- oder sichtbaren Diagnosekriterien wie Biomarker, bildgebende Verfahren oder paraklinische Untersuchungen zur Verfügung stehen und die Begleiterscheinungen des RLS vielfältig sind, ist die Diagnose anfällig für Fehlinterpretationen. Neurologische und bildgebende Untersuchungen verlaufen beim RLS in aller Regel unauffällig. Das kann dazu führen, dass bei Patienten Hypochondrie, somatoforme Störungen, Depressionen oder andere psychische Leiden diagnostiziert werden und das RLS nicht angemessen behandelt wird.
Bekannte Vorerkrankungen, insbesondere ein Eisenmangel bzw. eine Eisenmangelanämie, können beim sekundären RLS einen Hinweis auf die Diagnose geben. Letztlich erfolgt die Diagnose jedoch anhand der Symptome. Hierzu werden nach den Leitlinien der DGN (Stand 2012, Aktualisierung ist für Juli 2022 angekündigt) folgende Kriterien herangezogen:
Essentielle Diagnosekriterien (müssen alle erfüllt sein)
- Bewegungsdrang der Beine (u. U. auch der Arme), meist verbunden mit unangenehmen Parästhesien oder Schmerzen
- Auftreten oder Verstärkung des Bewegungsdrangs in Ruhe und Entspannung
- Besserung oder Aufhören der Symptomatik bei Bewegung
- Überwiegen der Beschwerden am Abend und in der Nacht (zur Unterscheidung von durch Neuroleptika hervorgerufener Akathisie)
Unterstützende Kriterien zusätzlich zu den Hauptkriterien
- Vorhandensein periodischer Beinbewegungen im Schlaf (PLMS) oder ruhenden Wachzustand (PLMW) über das medizinisch erwartbare Maß hinaus, feststellbar durch Polysomnografie
- Besserung der Symptome nach Verabreichung einer Testdosis Levodopa (L-Dopa-Test)
- positive Familienanamnese des RLS bei Verwandten ersten Grades
Die Anamnese kann sich beim RLS schwierig gestalten, da Betroffene die Symptome häufig nur schwer beschreiben können oder teilweise nicht als solche erkennen. Der charakteristische Bewegungsdrang wird oft nicht als eigenständiges Symptom, sondern nur als Folge der Missempfindungen wahrgenommen. Schmerzhafte Ausprägungen können die Diagnosefindung erschweren, wenn die Schmerzen vom Patienten als Hauptproblem wahrgenommen werden und dadurch andere Symptome verschleiern.
Tritt ein RLS nur während des Schlafs auf, kann die Diagnose oft nur im Schlaflabor per Polysomnografie gestellt werden. Die Betroffenen erkennen die eigentlichen Symptome im Schlaf nicht bewusst, sondern nur deren Auswirkungen am Tag.
Der 2009 eingeführte Restless-Legs-Diagnose-Index erleichtert die Differentialdiagnose und soll u. a. auch RLS-ähnliche Symptome („Mimics“) zu erkennen helfen. Er beinhaltet eine Abfrage sämtlicher Diagnosekriterien, vorhandener Schlafstörungen und familiärer Belastung, das Ansprechen auf dopaminerge Therapien oder den L-Dopa-Test, das Vorliegen einer klinisch relevanten Anzahl von PLMS in einer Schlaflaboruntersuchung sowie Befunde einer neurologischen Untersuchung zum Ausschluss anderer Erkrankungen.
In den meisten Studien wird der Schweregrad eines RLS mittels des Symptomfragebogens IRLS (International RLS Study group rating scale) eingeschätzt. Dabei werden zehn Symptome abgefragt und mit insgesamt maximal 40 Punkten bewertet. Man unterscheidet ein mildes (1-10 Punkte), ein mittelschweres (11-20 Punkte), ein schweres (21-30 Punkte) und ein sehr schweres RLS (31-40 Punkte). Auch Therapieeffekte werden mit Hilfe der Punkteverschiebungen auf der IRLS-Skala bewertet.
Differenzialdiagnostik
Differentialdiagnostisch muss das RLS gegenüber Polyneuropathie, funikulärer Myelose, Vitamin-B12-Mangel, Radikulopathie, Akathisie, Venenleiden, nächtlichen Wadenkrämpfen, arterieller Verschlusskrankheit („Schaufensterkrankheit“), Pruritus und Einschlafmyoklonien abgegrenzt werden. Dazu werden u. a. Blut- und Urinuntersuchungen sowie Messungen der Nervenleitgeschwindigkeit (Elektroneurografie) und der elektrischen Muskelaktivität (Elektromyografie) durchgeführt.
Behandlung
Die Behandlung wird am subjektiven Leidensdruck der Patienten ausgerichtet. Eine medikamentöse Therapie ist für die Mehrheit der Betroffenen notwendig.
Bei der sekundären Form des RLS muss nach Möglichkeit die zugrundeliegende Ursache beseitigt werden. Kontraindizierte Medikamente sollten vermieden, Eisen substituiert und erhöhte Nierenwerte notfalls durch Dialyse abgesenkt werden.
In Fällen, in denen die Behandlung mit nur einer bestimmten Wirkstoffgruppe (Monotherapie) nicht ausreicht oder nach längerer Anwendung in ihrer Wirkung nachlässt, kann eine Kombinationstherapie hilfreich sein.
Augmentation
Unter Augmentation versteht man die Verschlechterung von Symptomen während einer fortgesetzten Behandlung, nachdem zunächst eine Besserung eingetreten ist. Sie tritt beim RLS vor allem bei Behandlung mit Levodopa und Dopaminagonisten auf. Es ist zu unterscheiden zwischen therapieunabhängigen („spontanen“) und von nach Absetzen der Medikamente erfolgenden („Rebound“) Verschlechterungen der RLS-Symptome. Typisch für eine Augmentation ist ein früheres Eintreten der Symptome im Tagesverlauf (mindestens 4 Stunden im Vergleich zu Beginn der aktuellen Therapie) oder verkürzte Zeiten von Beschwerdefreiheit: Traten RLS-Beschwerden beispielsweise vorher erst Stunden nach Medikamenteneinnahme erneut auf, kehren sie nun schon weitaus schneller zurück. Weiterhin können sich die Symptome von den Beinen auf andere Körperteile, insbesondere die Arme, ausbreiten.
Dopaminwirksame Medikamente
Levodopa (L-Dopa)
Bei leichten und nur gelegentlich auftretenden Beschwerden wird Levodopa (z. B. Restex, Madopar), eine Vorstufe von Dopamin, erfolgreich eingesetzt. Es führt zu fast sofortiger Linderung der Beschwerden. Bei längerfristiger Behandlung mit L-Dopa kann eine Verschlechterung (Augmentation) der Symptomatik eintreten. Das führt gemäß der Behandlungsleitlinien meist zu einer medikamentösen Umstellung auf Opiate (s. u.). In einigen Fällen kann die Verschlechterung mit einer geringeren täglichen Dosis oder Verteilung der Dosis auf mehrere kleine Dosen rückgängig gemacht werden. Außerdem stellen Toleranzentwicklung sowie schnelles Abklingen der Wirkung im Laufe der Nacht ein häufiges Problem dar. Beim Überwinden der Blut-Hirnschranke konkurriert L-Dopa mit Aminosäuren aus der Nahrung, die den gleichen Transporter nutzen. Daher sollte es nüchtern oder zumindest nicht mit eiweißreicher Nahrung eingenommen werden.
Dopaminagonisten
Bei der Behandlung schwerer bzw. täglicher Beschwerden gelten dopaminähnlich wirkende Substanzen (Dopaminagonisten) inzwischen als Mittel der Wahl. Diese Substanzen stimulieren Dopamin-Rezeptoren.
- Von Mutterkornalkaloiden abgeleitete Dopaminagonisten (auch „ergoline Dopaminagonisten“ oder „Ergot-Derivate“ genannt) wie die auch bei der Therapie des Morbus Parkinson eingesetzten Cabergolin (Cabaseril) und Pergolid (Parkotil) sind hochwirksame, aber nebenwirkungsreiche Wirkstoffe. Sie können, sofern sie vertragen werden, zeitlich unbegrenzt eingenommen werden und steigern die Lebensqualität der Betroffenen erheblich (ca. 50 % der Anwender sind länger als ein Jahr beschwerdefrei). Weitere eingesetzte Substanzen dieser Wirkstoffgruppe waren zeitweise Bromocriptin (Off-Label-Use) und Lisurid (wegen starker Nebenwirkungen seit 2016 nicht mehr auf dem Markt).
- Die nicht von Mutterkornalkaloiden abgeleiteten (nonergolinen) Dopaminagonisten Ropinirol (Adartrel bzw. Requip) und Pramipexol (Sifrol bzw. Mirapexin), die beide Anfang 2006 für die Behandlung von RLS zugelassen wurden, können die Symptome des RLS ebenfalls lindern. Bei lang andauernder Behandlung beispielsweise mit Pramipexol kommt es weniger häufig zur Augmentation wie unter L-Dopa. 2008 wurde zusätzlich Rotigotin in transdermaler Applikation (Neupro-Pflaster, Leganto-Pflaster) in D zur Behandlung mittelschweren und schweren RLS (IRLS-Score > 15) zugelassen. Das Risiko einer Augmentation hat sich dabei als besonders gering erwiesen.
Opioide
Opioide wie Oxycodon (z. B. Oxygesic), Tilidin (z. B. Valoron N) oder Codein werden in schweren und schmerzhaften Fällen erfolgreich eingesetzt. Sie können ebenso wie Levodopa alleinstehend oder ergänzend zu einer Basistherapie eingesetzt werden. Die derzeit für RLS geltende Leitlinie empfiehlt, bei nachlassender Wirkung von L-Dopa oder Dopaminagonisten (Augmentation, s. o.) auf Opioide (auch in Kombination mit Gabapentin oder Pregabalin) umzustellen.
Nachdem für eine Fixkombination aus retardiertem Oxycodon mit Naloxon (Targin) die Wirksamkeit bei vorbehandelten Patienten mit RLS nachgewiesen wurde, erfolgte im Mai 2014 die Zulassung des Präparats für das RLS. Die dopaminerge Wirkung ist ähnlich symptomdämpfend wie bei L-Dopa und Dopaminagonisten. Die Kombination mit Naloxon soll dabei die Verstopfung (Obstipation) als typische Nebenwirkung bei Einnahme von Opioiden lindern.
Eisensubstitution
Sonografische, laborchemische und einzelne neuropathologische Untersuchungen zeigten einen verringerten Eisenspeicher im Gehirn von RLS-Patienten. Die dortige Eisensättigung steht in engem Zusammenhang mit derjenigen im Blut. Eine der Kenngrößen für das im Blut verfügbare Eisen ist das Transportprotein Ferritin. Tatsächlich leiden Patienten mit einem tief-normalen Ferritingehalt im Blut (< 50 ng/ml) eher an schweren RLS-Symptomen. Daher werden Laboruntersuchungen mit Bestimmung des Ferritins im Serum durchgeführt, wenn ein RLS diagnostiziert wurde. Die Gabe von Medikamenten, die die Eisenversorgung verbessern, kann hilfreich sein.
Ausweichmedikationen
Verschiedene Antikonvulsiva wie Gabapentin (Gabax/Neurontin etc.) oder Pregabalin (Lyrica) haben unterstützende Wirksamkeit beim RLS gezeigt. In einer 2014 durchgeführten Vergleichsstudie war Pregabalin bei RLS ähnlich gut wirksam wie der Dopaminagonist Pramipexol und zeigte eine wesentlich geringere Augmentationsrate. Es löst jedoch häufig ausgeprägte Nebenwirkungen wie Benommenheit und Somnolenz hervor. Pregabalin gilt außerdem besonders bei Patienten mit Abhängigkeitserkrankungen als problematisch.
Außerdem kommen weitere Antikonvulsiva (z. B. Clonazepam, Carbamazepin, Valproinsäure) und Clonidin zum Einsatz.
Eine Studie weist auf die Wirksamkeit von Thalidomid hin.
Einzelne Patienten berichteten über signifikante Verbesserungen der RLS-Symptomatik durch Tetrahydrocannabinol. Studien zum Thema liegen bis jetzt nicht vor. Da Cannabinoide bei dauerhafter Nutzung langfristig den Dopaminhaushalt negativ beeinflussen, ist eine eventuelle kurzfristige Wirkung kritisch zu bewerten.
Nicht-medikamentöse Maßnahmen
Psychotherapeutische Maßnahmen können bei der Alltagsbewältigung der Symptome und Folgen des RLS helfen.
RLS-Patienten haben eine gegenüber Kontrollpersonen verminderte Hautdurchblutung. Die Anwendung von Vibrationen auf den gesamten Körper (Whole Body Vibration) 1 Woche lang täglich etwa 1/4 Stunde im Rahmen einer Studie führte nicht nur zu einer Normalisierung der Hautdurchblutung, sondern auch zur Verbesserung von RLS-typischen Beschwerden. Eine weitere Woche täglicher Vibrations-Anwendungen führte zu keiner zusätzlichen Verbesserung.
Sonstiges
Eine 2006 veröffentlichte Untersuchung kam zum Schluss, dass die durch erhöhte Medienpräsenz erzeugte Aufmerksamkeit für das Restless-Legs-Syndrom – vor allem auch im Rahmen der Vermarktung von Medikamenten – als ein paradigmatisches Beispiel für Disease Mongering gelten könne. Die durch Medien und Lobbygruppen erzeugte awareness beeinflusse die Diagnosefindung und Krankheitswertzuschreibung von Symptomen durch Ärzte und Patienten. Obwohl RLS eine schwerwiegende Erkrankung ist, sei die überwiegende Zahl der von Symptomen betroffenen Menschen nicht oder noch nicht dringend behandlungsbedürftig. Die mediale Präsenz der Krankheit und die Bewerbung von Medikamenten könne nach Ansicht der Autoren die Wahrscheinlichkeit für die Diagnose „RLS“ erhöhen. Eine eventuell unnötige medikamentöse Behandlung auf Kosten von Patient und Gesundheitswesen könne die Folge sein.
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Behandlung
- Qing Lv et al: Pharmacologic Treatment of Restless Legs Syndrome. In: Curr Neuropharmacol. Band 19, Nr. 3, 2021, S. 372–382. PMID 33380302
- Claudia Trenkwalder et al: Restless legs syndrome-current therapies and management of augmentation. In: Nat Rev Neurol. Band 11, Nr. 8, Aug 2015, S. 434–445. PMID 26215616
