Sulfonamide

Allgemeine Struktur des para-Amino-benzolsulfonamids. R ist ein Organylrest (Alkyl-, Arylgruppe etc.) oder ein Wasserstoffatom.

Sulfonamide (chemisch genauer Sulfanilamide) sind eine Gruppe synthetischer chemischer Verbindungen mit antimikrobieller Wirkung. Manche Vertreter werden daher als Antibiotika eingesetzt. Ihre Wirkung beruht darauf, dass sie die Bakterien an der Herstellung von Folsäure hindern, die für die Herstellung von Nukleotiden, den Grundbausteinen der Erbsubstanz, nötig ist. Bakterien werden dadurch nicht direkt getötet, sondern an der Vermehrung gehindert, da sie ihre Erbinformation nicht kopieren können. Strukturell handelt es sich bei den Sulfonamiden um Abkömmlinge des 4-Aminobenzolsulfonsäureamids; sie gehören damit zur großen Gruppe der Sulfonsäureamide, die durch die Gruppe –SO₂NHR– charakterisiert ist. Aus den Anfängen der chemisch-synthetischen Herstellung antimikrobieller Substanzen stammt die ebenfalls für solche Wirkstoffe noch verwendete Bezeichnung Chemotherapeutikum.

Mit den Sulfonamiden strukturell verwandte Substanzen sind die Sulfonylharnstoffe, die als orale Antidiabetika verwendet werden, und die Thiaziddiuretika.

Die Wirkung der Sulfonamide als antimikrobielle Agenzien zur Behandlung von Infektionskrankheiten beruht darauf, dass sie als Antimetabolite der p-Aminobenzoesäure (PABA) wirken. Sie hemmen kompetitiv die Dihydropteroat-Synthase des Stoffwechselweges der Folsäure-Synthese von Bakterien, welche die Dihydropteroinsäure-Bildung katalysiert. Eukaryotische (und damit auch menschliche) Zellen werden hiervon nicht beeinträchtigt, da diese keine Folsäure erzeugen. Die Wirksamkeit beruht auch auf der strukturellen Ähnlichkeit der Sulfonamide mit Carbonsäureamiden, wobei deren Carbonylgruppe durch eine Sulfonylgruppe ersetzt ist; sie sind also Analoga von Amiden. Typische Vertreter sind Sulfamethoxazol, das länger wirksame Sulfadoxin, das Sulfacarbamid mit kürzerer Wirkdauer oder Sulfasalazin, das im Darm nicht aufgenommen wird. Sulfanilsäure selbst hat keinen nennenswerten Effekt gegen Bakterien, da sie die Membran der Mikroorganismen wegen ihrer hohen Polarität kaum durchdringen kann.

Herstellung

Für die Herstellung der Sulfonamide sind unterschiedliche Synthesen entwickelt worden. Entscheidend für die gewählte Art der Synthese ist die Verfügbarkeit der Ausgangschemikalien und ein einfacher und problemloser Verlauf der Zwischenschritte. Elektrochemische Synthesekonzepte eröffnen Reaktionswege, die teils eine direkte Einführung der Sulfonamid-Gruppe bei weniger drastischen Bedingungen ermöglichen.

Nachfolgend sind als Beispiel für die Herstellung von Sulfonamiden zwei mögliche Synthesen für Sulfapyridin dargestellt.

• Kondensation von p-Acetamino-benzol-sulfochlorid mit einem Amin und anschließende Hydrolyse der Acetylgruppe:

oder als zweite Möglichkeit:

• Kondensation von p-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid mit einem Amin und anschließende Reduktion der Nitrogruppe:

Geschichte

Vorgeschichte: Entwicklung synthetischer Antibiotika

Mit der wissenschaftlichen Erforschung und der Synthese von organischen Verbindungen im 19. Jahrhundert begann auch die Suche nach Verbindungen mit antibakteriellen Eigenschaften. Versuche, Bakterien (unmittelbar) abzutöten erfolgten (etwa in der Zeit zwischen 1865 und 1918) zunächst mit Phenol (als „Carbolspray“) und Chininderivaten (wie Vuzin) und Rivanol.Paul Ehrlich gehörte zu den ersten Chemikern, die systematisch chemische Verbindungen auf ihre Wirkung auf Bakterien untersuchten. Ehrlichs Arbeitsschwerpunkt lag dabei auf Azofarbstoffen und ähnlichen Verbindungen. Nach Untersuchungen mit dem Azofarbstoff Trypanrot und der arsenhaltigen Verbindung Atoxyl vermutete er, dass Strukturen mit Azogruppen (-N=N-) wie auch arsenorganische Verbindungen (-As=As-) besonders geeignet seien. In seinem Labor wurden deshalb viele neue arsenhaltige Verbindungen synthetisiert und überprüft.

Für das 1909 in seinem Labor entwickelte Salvarsan konnte Ehrlich zusammen mit dem japanischen Bakteriologen Sahachiro Hata bis 1910 die antibakterielle Wirkung gegenüber Spirochäten und Trypanosomen nachweisen. Mit Salvarsan war erstmals eine ursächliche Behandlung und Heilung der Syphilis bei vertretbaren toxischen Nebenwirkungen möglich. Das in Deutschland entwickelte Salvarsan wurde patentiert und als einer der ersten vollsynthetischen Arzneistoffe bekannt. Das Patent wurde im Ersten Weltkrieg von den USA beschlagnahmt und die Verbindung unter dem Namen Arsphenamin weiter verwendet.

Entwicklung und Einführung der Sulfonamide

Bereits 1908 hatte Paul Gelmo mit Sulfanilamid den ersten Vertreter aus der Stoffgruppe der Sulfonamide entwickelt. Heinrich Hörlein, der Sulfonamide mit Azostruktur (-N=N-) bereits als Textilfarbstoffe verwendet hatte, war die treibende Kraft hinter einem Forschungsprogramm der I. G. Farben zur systematischen Entwicklung von antibakteriell wirksamen Verbindungen aus der Gruppe der Farbstoffe aus der Steinkohlenteer-Chemie nach dem Vorbild von Ehrlichs Salvarsan.

1932 synthetisierten die Chemiker Fritz Mietzsch und Josef Klarer innerhalb dieses Programms ein Sulfonamid, das später unter dem Markennamen Prontosil bekannt wurde. Dessen antibakterielle Wirkung wurde von dem Mediziner Gerhard Domagk kurz darauf (im Dezember 1932) entdeckt, der für die I.G. Farben im Bayer-Stammwerk in Wuppertal (Elberfeld) an der medizinischen Wirkung von Azofarbstoffen forschte und mit seinem Labor für experimentelle Pathologie in Elberfeld eng mit den Chemikern zusammenarbeitete. Außerhalb des lebenden Organismus (in vitro) zeigte sich das zunächst synthetisierte KL 695 weitgehend unwirksam gegen Streptokokken, wohl aber in vivo in Mäusen (KL 695 ging später nicht in klinische Tests). Das Gleiche traf für die kurz darauf synthetisierte und getestete Variante Kl 730 zu, später Streptozon und schließlich Prontosil genannt. Insbesondere der Nachweis der Wirkung im Tiermodell war das Verdienst von Domagk, der auch seine an einer Sepsis erkrankte vierjährige Tochter im Dezember 1933 erfolgreich mit dem neuen Arzneimittel behandelte. Die Entwicklung wurde zunächst so weit wie möglich geheim gehalten, aber noch Weihnachten 1932 wurde ein Patent beantragt (publiziert erst im Januar 1935).

Erst im Februar 1935 veröffentlichte Domagk seine Untersuchungen über die medizinische Wirksamkeit von Prontosil und damit erstmals eine Beschreibung der chemotherapeutischen Wirkung von Sulfonamiden. 1939 wurde Domagk für sein Werk der Nobelpreis verliehen, den er jedoch wegen der Gesetze zur Zeit des Nationalsozialismus nicht annehmen durfte. Ein Grund der Verzögerung der Entwicklung war die Gegnerschaft der 1933 an die Macht gekommenen Nationalsozialisten zu Tierversuchen.

Der Wirkungsmechanismus von Prontosil wurde 1935 von Jacques Tréfouël, Thérèse Tréfouël, Federico Nitti und Daniel Bovet im Laboratorium von Ernest Fourneau aufgeklärt:Prontosil wird erst im Organismus zur pharmakologisch wirksamen Form, dem Sulfanilamid, verstoffwechselt, was seine Wirkungslosigkeit in vitro erklärt. Später gab es einen Streit darüber, ob auch die Bayer-Wissenschaftler die Bedeutung des Sulfanilamid-Bestandteils für die antibakterielle Wirkung erkannt hatten. Bovet vertrat die Ansicht, dass sie erst durch die Arbeit der französischen Wissenschaftler vom Pasteur-Institut darauf kamen, da sie an einen Zusammenhang von Farbstoffeigenschaften und antibakterieller Wirkung glaubten. Erst 1936 begann die Erprobung in bakteriologischen Laboratorien, klinische Tests bei IG Farben begannen erst im März 1936 und später im Jahr 1936 kam es als Prontosil Album (album für farblos) auf den Markt. Der britische Bakteriologe Ronald Hare vertrat 1970 dagegen die Auffassung, dass dies schon vorher den Bayer-Wissenschaftlern bekannt war, sie aber nach einer Komponente suchten, die patentierbar war.

Mit den Sulfonamiden waren die ersten Breitspektrumantibiotika verfügbar, die in der Medizin mit Erfolg verwendet wurden. Erst später im Zweiten Weltkrieg ab 1940 wurde von Florey und Dunn das Penicillin ebenfalls in die medizinische Therapie eingeführt.

Bis Ende der 1930er-Jahre wurden über 1000 sulfonamidische Verbindungen synthetisiert. Allerdings sind davon nur wenige pharmakologisch wirksam. Alle bisher geprüften kernsubstituierten Derivate des Sulfanilamids sind völlig unwirksam. Besonders wirksam sind hingegen Verbindungen, die die Struktur:

${\displaystyle \mathrm {-SO_{2}NHCR{=}N-} }$

enthalten.

Verbreitete Anwendung fanden die Sulfonamide (in Klammern Angabe des Einführungsjahres) Sulfapyridin (1938), Sulfathiazol (1940), Sulfaguanidin (1940), Sulfadiazin (synonym: Sulfapyrimidin, 1941), Phthalylsulfathiazol (1942) sowie Mono- und Dimethyl-Derivate des Sulfathiazins (1943).

Das erste Medikament mit einem Sulfonamid-Wirkstoff war Prontosil (Sulfamidochrysoidin). Sieht man von Prontosil ab, so sind die meisten Sulfonamide sowohl in vitro als auch in vivo wirksam. Der antibakterielle Wirkmechanismus der Sulfonamide als Antimetabolite wurde 1940 von Donald D. Woods und Paul Fildes aufgeklärt.

Im Laufe der verbreiteten Anwendung der Sulfonamide in der antimikrobiellen Therapie entdeckte man bei einigen Vertretern weitere Wirkungen, was die Entwicklung weiterer Wirkstoffklassen begründete. So führte in den 1940er Jahren die Entdeckung der harntreibenden (diuretischen) Wirkung insbesondere des Sulfonamids Sulfanilamid zur Entwicklung der neuen Wirkstoffgruppe der „Thiaziddiuretika“. Bekannt wurde auch das namentlich die Harnflut (reflektorische Polyurie) anregende Präparat Haflutan (6-Chlor-Benzol-1,3-disulfonamid). Wegen seiner blutzuckersenkenden Wirkung kam 1956 als erster Vertreter der in der antidiabetischen Therapie eingesetzten „Sulfonylharnstoffe“ das Sulfonamid Carbutamid auf den Markt.

Penicillin und die diversen weiteren Verbindungen dieses Typs haben inzwischen weitgehend die Sulfonamide bei der medizinischen Verwendung abgelöst, da sie bei geringerer Dosierung sicherer wirken. Zu den wenigen im Bereich der Medizin für Menschen auch in heutiger Zeit noch verwendeten Sulfonamiden gehören die Verbindungen Sulfamethoxazol, Silbersulfadiazin und Sulfamerazin. In der Tiermedizin, besonders für die Behandlung von Erkrankungen durch Parasitenbefall, werden dagegen noch vielfach Kombinationspräparate mit Sulfonamiden verwendet.

Versuche zur Zeit des Nationalsozialismus

Zur Zeit des Nationalsozialismus fanden medizinische Experimente an KZ-Häftlingen in den Lagern KZ Ravensbrück und KZ Dachau statt. Hintergrund war, dass Reinhard Heydrich an Sepsis starb, während er unter der Aufsicht von Himmlers Leibarzt Karl Gebhardt stand. Hitlers Leibarzt Morell hatte kritisiert, Heydrich hätte möglicherweise überlebt, hätte man das Sulfonamid Ultraseptyl eingesetzt. Bei Heydrich wurden aber andere Sulfonamide verabreicht, Gebhardt kam in Bedrängnis und veranlasste die Experimente. KZ-Häftlingen wurden Verletzungen beigefügt und Wunden infiziert, um eine Sepsis zu erreichen und die Wirkweise verschiedener Sulfonamide testen zu können. Gebhardt wurde unter anderem für diese Versuche im Nürnberger Ärzteprozess zum Tode verurteilt.

Tabelle Sulfonamide

Die nachfolgende Tabelle zeigt einen Überblick über die ersten einfacheren Verbindungen und die noch heute aktuellen Sulfonamide. Man rechnet auch Mafenid den Sulfonamiden zu, obwohl es keine Sulfanilamid-Struktur aufweist. Darüber hinaus wurden und werden aber auch noch weitere hier nicht aufgelistete Vertreter dieser Wirkstoffklasse in der Medizin verwendet. Als Antibiotika werden überwiegend Gemische aus 2 oder mehreren Sulfonamiden oder auch anderen Wirksubstanzen eingesetzt. Von fast allen einzelnen Verbindungen sind für die Namen sehr viele Synonyme – zum Teil weit über 20 – gebräuchlich.

Struktur	INN-Name	CAS-Nr. PubChem	Summenformel	IUPAC-Name	Verwendung
	Sulfanilamid	63-74-1 5333	C6H8N2O2S	4-Aminobenzensulfonamid	Grundbaustein der Sulfonamide
	Sulfathioharnstoff (Synonym: Sulfathiocarbamid)	515-49-1 3000579	C7H9N3O2S2	(4-Aminophenyl)sulfonylthioharnstoff	kaum noch verwendet (Badional)
	Sulfacarbamid	547-44-4 11033	C7H9N3O3S2	(4-Aminophenyl)sulfonylharnstoff	in der Humanmedizin (Euvernil)
	Mafenid	138-39-6 3998	C7H10N2O2S	4-(Aminomethyl)benzensulfonamid	in der Tiermedizin und Humanmedizin (Verbrennungen)
	Sulfaguanidin	57-67-0 5324	C7H10N4O2S	4-Amino-N-(diaminomethylen)benzensulfonamid	in der Tiermedizin (selten angewendet)
	Sulfacetamid	144-80-9 5320	C8H10N2O3S	N-[(4-aminophenyl)sulfonyl]acetamid	in der Humanmedizin (Augen)
	Sulfathiazol	72-14-0 5340	C9H9N3O2S2	4-Amino-N-(1,3-thiazol-2-yl)benzensulfonamid	in der Tiermedizin
	Sulfamethizol	144-82-1 5328	C9H10N4O2S2	4-Amino-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzensulfonamid	in der Tiermedizin
	Sulfametrol	32909-92-5 64939	C9H10N4O3S2	4-Amino-N-(4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)benzensulfonamid	in Humanmedizin
	Sulfamethylthiazol	515-59-3 5328	C10H11N3O2S2	4-Amino-N-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)benzensulfonamid	in der Humanmedizin
	Sulfachlorpyridazin	80-32-0 6634	C10H9ClN4O2S	4-Amino-N-(6-chlorpyridazin-3-yl)benzensulfonamid	in der Tiermedizin
	Sulfachlorpyrazin	1672-91-9 164867	C10H9ClN4O2S	4-Amino-N-(5-chlorpyrazin-2-yl)benzensulfonamid	in der Tiermedizin für Geflügel
	Sulfadiazin	68-35-9 5215	C10H10N4O2S	4-Amino-N-pyrimidin-2-ylbenzensulfonamid	in der Human- (Haut) und Tiermedizin
	Sulfamethoxazol	723-46-6 5329	C10H11N3O3S	4-Amino-N-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzensulfonamid	in der Human- und Tiermedizin
	Sulfapyridin	144-83-2 5336	C11H11N3O2S	4-Amino-N-pyridin-2-yl-benzensulfonamid	in der Humanmedizin (Haut)
	Sulfamerazin	127-79-7 5325	C11H12N4O2S	4-Amino-N-(4-methylpyrimidin-2-yl)benzensulfonamid	in der Tiermedizin
	Sulfaperin	599-88-2 68933	C11H12N4O2S	4-Amino-N-(5-methylpyrimidin-2-yl)benzensulfonamid	nicht mehr angewendet
	Sulfamethoxypyridazin	80-35-3 5330	C11H12N4O3S	4-Amino-N-(6-methoxypyridazin-3-yl)benzensulfonamid	in der Tiermedizin
	Sulfamethoxydiazin	651-06-9 5326	C11H12N4O3S	4-Amino-N-(5-methoxypyrimidin-2-yl)benzensulfonamid	in der Humanmedizin
	Sulfalen	152-47-6 9047	C11H12N4O3S	4-Amino-N-(3-methoxypyrazin-2-yl)benzensulfonamid	in der Tier- und Humanmedizin
	Sulfamoxol	729-99-7 12894	C11H13N3O3S	4-Amino-N-(4,5-dimethyl-1,3-oxazol-2-yl)benzensulfonamid	in der Humanmedizin
	Sulfafurazol (Synonym: Sulfisoxazol)	127-69-5 5344	C11H13N3O3S	4-Amino-N-(3,4-dimethyl-1,2-oxazol-5-yl)benzensulfonamid	in der Humanmedizin
	Sulfadicramid	115-68-4 8281	C11H14N2O3S	N-(4-Aminophenyl)sulfonyl-3-methylbut-2-enamid	in der Humanmedizin (kaum noch verwendet)
	Sulfadimidin	57-68-1 5327	C12H14N4O2S	4-Amino-N-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)benzensulfonamid	in der Tiermedizin
	Sulfisomidin	515-64-0 5343	C12H14N4O2S	4-Amino-N-(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)benzensulfonamid	in der Humanmedizin
	Sulfametomidin	3772-76-7 19596	C12H14N4O3S	4-Amino-N-(6-methoxy-2-methylpyrimidin-4-yl)benzensulfonamid	in der Humanmedizin
	Sulfadimethoxin	122-11-2 5323	C12H14N4O4S	4-Amino-N-(2,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)benzensulfonamid	noch in der Tiermedizin. früherer Handelsname Madribon
	Sulfadoxin	2447-57-6 17134	C12H14N4O4S	4-Amino-N-(5,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)benzensulfonamid	in der Tiermedizin
	Sulfaphenazol	526-08-9 5335	C15H14N4O2S	4-Amino-N-(1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)benzensulfonamid	in der Tiermedizin
	Sulfasalazin	599-79-1 5359476	C18H14N4O5S	2-Hydroxy-5-[(E)-4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyldiazenyl]benzoesäure	in der Human- und Tiermedizin

Eigenschaften

Sulfonamide wirken bakteriostatisch. Werden sie einzeln eingesetzt, bilden sich schnell Resistenzen. Daher kombiniert man sie bevorzugt mit Dihydrofolsäurereduktase-Hemmern wie Trimethoprim (Cotrimoxazol s. u.). Sulfonamide sind relativ hydrophil, können oral (z. B. als Tablette) gegeben werden und werden mit unterschiedlichen Halbwertszeiten überwiegend über die Nieren ausgeschieden. Den Prozess der Sezernierung in den Nierentubuli teilen sie mit einigen anderen Säuren, die sich dann gegenseitig in ihrer Ausscheidung behindern: Harnsäure, Urikosurika und Urikostatika, Acetylsalicylsäure, Thiaziddiuretika, Penicillin und Makrolide. Der Ausscheidungsweg hat außerdem zur Folge, dass sie sich im harnableitenden System anreichern, was auch ihren wesentlichen Anwendungsbereich darstellt.

Anwendung

Sulfonamide werden oral oder intravenös verabreicht oder direkt auf Wunden aufgebracht. Sie wirken gegen Darmbakterien, zum Beispiel Escherichia coli, Pseudomonas, Salmonella, Shigella. Sie wirken außerdem gegen Staphylococcus, Streptococcus, Neisseria, Pneumocystis jirovecii, Toxoplasma gondii, Neospora caninum und Plasmodien. Sie werden hauptsächlich als Cotrimoxazol gegen unkomplizierte Harnwegsinfektionen eingesetzt und gegen Pneumonie durch Pneumocystis jirovecii (früher: P. carinii), hier als einziges Medikament. Ferner werden sie in diversen Kombinationen gegen therapiebedürftige Toxoplasmose oder Malaria eingesetzt. Gegen Bacteroides, Enterococcus,Mykoplasmen, Pilze, Pseudomonas aeruginosa, die meisten Protozoen, Rickettsien und Viren sind Sulfonamide allerdings wirkungslos.

In der Veterinärmedizin sind Sulfonamide gängige Antibiotika, die bei Atemwegs-, Magen-Darm- und Harnwegserkrankungen eingesetzt werden. Des Weiteren sind sie oft Mittel der Wahl bei der Behandlung von Nagetieren, da diese im Allgemeinen eine breite Unverträglichkeit auf Antibiotika (insbesondere Penicillin) aufweisen. Im Geflügelbereich waren Sulfonamide über lange Zeit das Mittel zur Bekämpfung von Kokzidien.

Sulfonamide werden meist in Kombination mit Diaminopyrimidinen eingesetzt. Eine fixe Kombination der Stoffe Sulfamethoxazol plus Trimethoprim im Verhältnis 5 zu 1 heißt Cotrimoxazol. Die Kombination soll der Entstehung von Antibiotikaresistenzen vorbeugen, außerdem potenziert sich die Wirkstärke von Antibiotika, die den gleichen Stoffwechselweg an unterschiedlicher Stelle blockieren. Für die Monotherapie wird in Deutschland nur noch Sulfadiazin eingesetzt zur Behandlung der akuten und rezidivierenden Toxoplasmose.

Rechtliche Bestimmungen

Die Gruppe der Sulfonamide ist in der Tabelle 1 der Verordnung (EU) Nr. 37/2010 über pharmakologisch wirksame Stoffe und ihre Einstufung hinsichtlich der Rückstandshöchstmengen in Lebensmitteln tierischen Ursprungs zusammengefasst und darf als solche nur in bestimmten Höchstmengen in verschiedenen tierischen Lebensmitteln vorkommen. In der nachfolgenden Tabelle sind die rechtlichen Vorgaben zusammengefasst.

Wechselwirkungen

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lokalanästhetika aus der Gruppe der para-Aminobenzoesäureester (zum Beispiel Procain oder Tetracain) kommt es zu einem Antagonismus, da diese die Wirkung von Sulfonamiden aufheben. Weiterhin kommt es zu unerwünschten Wechselwirkungen mit Methenamin und zum Teil auch mit Phenylbutazon.

Nebenwirkungen

Sulfonamide sind nicht für die Schwangerschaft zugelassen, vor allem nicht um den Geburtstermin herum, da sie beim Neugeborenen eine gefährliche Hyperbilirubinämie verursachen können. Zum anderen können Allergien bestehen, vor allem auf der Haut – hier können Sulfonamide auch eine starke Phototoxizität auslösen. Selten kommen Blutbildveränderungen oder hepatische Cholestase vor, wie bei den Sulfonylharnstoffen. Bei Patienten mit erblichen Methämoglobinämien „führt eine Medikation mit Sulfonamiden zu schweren hämolytischen Krisen.“

Außerdem wird die Kammerwasserbildung gehemmt, da Sulfonamide die Wirkung der Carboanhydrase hemmen. Dies führt zu einer effektiven Senkung des Augendrucks. Augentropfen mit modifizierten Sulfonamiden werden deswegen heute als Mittel der ersten Wahl bei der Behandlung des Glaukoms verwendet.

Anmerkungen

Dieser Artikel behandelt ein Gesundheitsthema. Er dient nicht der Selbstdiagnose und ersetzt nicht eine Diagnose durch einen Arzt. Bitte hierzu den Hinweis zu Gesundheitsthemen beachten!